中心科研|胡昔權(quán)教授團(tuán)隊(duì)最新研究成果：NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的腦膜T淋巴細(xì)胞浸潤有望成為老年腸炎相關(guān)認(rèn)知障礙康復(fù)干預(yù)的新靶點(diǎn)
?????? 近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心康復(fù)醫(yī)學(xué)科胡昔權(quán)教授課題組在神經(jīng)科學(xué)權(quán)威期刊Journal of neuroinflammation（2020年中科院醫(yī)學(xué)一區(qū)，免疫學(xué)二區(qū)、神經(jīng)科學(xué)二區(qū)期刊）發(fā)表了題為“Chronic colitis exacerbates NLRP3-dependent neuroinflammation and cognitive impairment in middle-aged brain”的最新研究成果。該研究首次發(fā)現(xiàn)敲除NACHT-LRR and pyrin (PYD) domaincontaining protein 3 (NLRP3)基因可改善中老年小鼠腸炎相關(guān)的認(rèn)知功能。中山三院康復(fù)醫(yī)學(xué)科何小飛博士后、李莉莉博士研究生為該論文共同第一作者，胡昔權(quán)教授、鄭海清主任醫(yī)師為共同通訊作者，中山三院為第一和通訊作者單位。
01
研究背景
? ? 阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)以及人格和行為改變等為表現(xiàn)特征的全面性癡呆，迄今為止病因仍未明確。臨床上也缺乏有效的藥物和康復(fù)治療手段，嚴(yán)重影響患者的日常生活活動(dòng)能力及生活質(zhì)量，給其家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。
? ? ?近年來，“腸-腦軸”在AD患者認(rèn)知功能中的作用逐漸受到關(guān)注，有研究表明腸道炎癥可能與老年人發(fā)生AD密切相關(guān)，抑制腸道炎癥可以改善老年患者的認(rèn)知功能，但其具體作用機(jī)制尚不明確。
02
研究內(nèi)容
?????? 為進(jìn)一步闡明腸道炎癥與認(rèn)知功能障礙發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制，胡昔權(quán)教授研究團(tuán)隊(duì)以老年小鼠為研究對(duì)象，通過口服右旋糖酐硫酸酯鈉（DSS）制備老年小鼠腸炎模型。研究發(fā)現(xiàn)慢性腸道炎癥可激活腦內(nèi)NLRP3炎癥小體，促進(jìn)老年小鼠腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積，進(jìn)一步加重老年小鼠的認(rèn)知功能障礙。
?????? 課題組還通過尾靜脈注射羅丹明B聯(lián)合小腦延髓池注射FTIC-dextran，并采用雙光子活體顯微鏡成像技術(shù)，觀察慢性腸炎對(duì)腦內(nèi)代謝產(chǎn)物經(jīng)類淋巴清除功能的作用（見下圖），結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性腸炎還會(huì)導(dǎo)致老年小鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞向炎癥A1表型轉(zhuǎn)變，加重老年小鼠腦內(nèi)類淋巴清除功能障礙。為進(jìn)一步探討T淋巴細(xì)胞在“腸-腦軸”中的作用機(jī)制，課題組采用CM-Dil微量注射標(biāo)記腸源性T淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)慢性腸炎可介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞在腦膜聚集，并與NLRP3炎癥小體密切相關(guān)。當(dāng)敲除NLRP3基因可明顯抑制腸源性T淋巴細(xì)胞在腦膜聚集和浸潤，并有效阻斷老年小鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞向A1型轉(zhuǎn)變以及提高腦內(nèi)類淋巴的清除效率，降低腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積，從而改善老年小鼠的認(rèn)知功能障礙。
?????? 本研究表明NLRP3炎癥小體可能是“腸-腦軸”相關(guān)認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵分子，減輕腸道炎癥有助于促進(jìn)老年小鼠認(rèn)知功能障礙的康復(fù)。這為未來認(rèn)知功能障礙的康復(fù)干預(yù)提供了一種新的治療方向和理念。靶向NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的慢性腸炎有望成為干預(yù)AD認(rèn)知障礙的新靶點(diǎn)。
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?????? 近十年來，胡昔權(quán)教授團(tuán)隊(duì)一直致力于腦損傷后認(rèn)知功能障礙及其康復(fù)的基礎(chǔ)與臨床研究，尤其在小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能轉(zhuǎn)變對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響方面進(jìn)行了深入的研究與探索。繼該團(tuán)隊(duì)去年發(fā)現(xiàn)外周炎癥刺激可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫訓(xùn)練特性，抑制其吞噬功能可加重AD認(rèn)知功能障礙之后，本研究進(jìn)一步闡明了慢性腸道炎癥在認(rèn)知功能障礙發(fā)生中的作用機(jī)制，為未來認(rèn)知功能障礙康復(fù)干預(yù)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供了一種新策略。
03
團(tuán)隊(duì)近年相關(guān)研究成果
1.?He, X.F.#, Li, L.L.#, Xian, W.B., Li, M.Y., Zhang, L.Y., Xu, J.H., Pei, Z., Zheng, H.Q.*, and Hu, X.Q.* (2021). Chronic colitis exacerbates NLRP3-dependent neuroinflammation and cognitive impairment in middle-aged brain. J Neuroinflammation 18, 153.
2.?He, X.F.#, Xu, J.H.#, Li, G.#, Li, M.Y., Li, L.L., Pei, Z., Zhang, L.Y.*,?and Hu, X.Q.* (2020b).?NLRP3-dependent microglial training impaired the clearance of amyloid-beta and aggravated the cognitive decline in Alzheimer's disease. Cell Death Dis 11, 849.
3.?He, X.F.#, Li, G.#, Li, L.L., Li, M.Y., Liang, F.Y., Chen, X.*, and Hu, X.Q.* (2020a). Overexpression of Slit2 decreases neuronal excitotoxicity, accelerates glymphatic clearance, and improves cognition in a multiple microinfarcts model. Mol Brain 13, 135.
4.?Zhang, L.Y.#, Yang, X.F.#, Yin, M.Y., Yang, H.C., Li, L.L., Parashos, A., Alawieh, A., Feng, W.W., Zheng, H.Q., and Hu, X.Q.* (2020). An Animal Trial on the Optimal Time and Intensity of Exercise after Stroke. Med Sci Sports Exerc 52, 1699-1709.
5.?Yang, H.C., Zhang, M., Wu, R., Zheng, H.Q., Zhang, L.Y., Luo, J., Li, L.L., and Hu, X.Q.* (2020). C-C chemokine receptor type 2-overexpressing exosomes alleviated experimental post-stroke cognitive impairment by enhancing microglia/macrophage M2 polarization. World J Stem Cells 12, 152-167.
6.?Zhang, L.Y.#, Zheng, H.Q.#, Luo, J.#, Li, L.L., Pan, X.N., Jiang, T., Xiao, C.J., Pei, Z., and Hu, X.Q.* (2018). Inhibition of endothelial nitric oxide synthase reverses the effect of exercise on improving cognitive function in hypertensive rats. Hypertens Res 41, 414-425.
7.?Jiang, T.#, Zhang, L.Y.#, Pan, X.N., Zheng, H.Q., Chen, X., Li, L.L., Luo, J., and Hu, X.Q.* (2017). Physical Exercise Improves Cognitive Function Together with Microglia Phenotype Modulation and Remyelination in Chronic Cerebral Hypoperfusion. Front Cell Neurosci 11, 404.
