中心科研|揭示aCSVD病理生理新機(jī)制——腸道菌群變化激活RoRγt信號(hào)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)IL-17A

? ? ? ?隨著世界范圍內(nèi)預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）患病率不斷增高。約有25%的卒中和45%的老年性癡呆被證實(shí)是由CSVD引起的，帶來(lái)了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)1,2。動(dòng)脈硬化性腦小血管病(arteriosclerotic cerebral small vessel disease, aCSVD)是CSVD譜系的主要亞型之一。遺傳和環(huán)境的交互作用、漫長(zhǎng)的病理生理過(guò)程使aCSVD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜化，局限了有效治療對(duì)策的提出3,4。近年來(lái)，炎癥老化（inflammageing）在aCSVD病理生理學(xué)中的作用引起了廣泛關(guān)注。腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)之間的持續(xù)相互作用與局部和全身免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)、抑制及功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)證明，腸道菌群的改變是炎癥老化的潛在機(jī)制之一5,6。腸道菌群可能通過(guò)影響炎癥老化的速度在aCSVD的病理生理過(guò)程中發(fā)揮作用。

? ? ? ?近日，Science Advances在線發(fā)表了題為“Gut microbiota from arteriosclerotic CSVD patients induces higher IL-17A production in neutrophils via activating RORγt” 的研究論著。由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科陸正齊教授研究團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)，聯(lián)合中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授團(tuán)隊(duì)、華南生物醫(yī)藥研究所陳濤教授團(tuán)隊(duì)對(duì)aCSVD的嚴(yán)重程度、炎癥老化和腸道菌群進(jìn)行了相關(guān)性分析。提出了一種新的aCSVD病理生理機(jī)制，即aCSVD相關(guān)的腸道菌群變化可通過(guò)激活RoRγt信號(hào)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)IL-17A，加快炎癥老化的速度，從而對(duì)aCSVD的疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響。

? ? ? ?本研究收集糞便樣本(HC組N=62，aCSVD組N=55)，并進(jìn)行r16S測(cè)序以描述腸道菌群的病原學(xué)；采用顱腦MRI掃描和蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)定(MoCA)評(píng)估患者aCSVD的嚴(yán)重程度(N=55)；用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)上述炎癥標(biāo)志物mRNA在循環(huán)白細(xì)胞(HC組N=31，aCSVD組N=38)中的表達(dá)，判斷炎癥老化狀態(tài)。從而對(duì)aCSVD的嚴(yán)重程度、炎癥老化及腸道菌群改變進(jìn)行相關(guān)分析。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 腸道微生物-免疫-腦軸及其在aCSVD病理生理學(xué)中作用的研究設(shè)計(jì)方案

主要研究發(fā)現(xiàn)：

（1)? 相對(duì)于健康人群,aCSVD患者中有益菌屬（如g_Coprococcus）豐度降低，而有害菌屬（如g_Escherichia, g_Klebsiella, g_Streptococus）豐度增加。

（2）ACSVD患者腸道菌群的改變與神經(jīng)影像指標(biāo)和MoCA相關(guān)，當(dāng)將LDA評(píng)分>2的腸道菌群屬的相對(duì)豐度計(jì)入不良影像學(xué)預(yù)測(cè)模型中時(shí)，AUC值由71.33±6.98%增加到88.00±4.53%。

（3）ACSVD患者腸道菌群的改變與炎癥老化的加速相關(guān)，在所有炎癥標(biāo)志物中，IL-17AmRNA表達(dá)水平變化最為顯著。

（4）IL-17A產(chǎn)生增加的最主要的貢獻(xiàn)者是中性粒細(xì)胞，aCSVD患者腸道菌群失調(diào)可通過(guò)激活RoRγt信號(hào)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? aCSVD患者腸道細(xì)菌提取物可激活中性粒細(xì)胞中RoRγt信號(hào)

? ? ? ?上述工作支持了aCSVD是一種全身性疾病而非局灶性疾病，將腸道菌群改變、炎癥老化及其與aCSVD的關(guān)系聯(lián)系起來(lái)，揭示了腸道微生物-免疫系統(tǒng)-腦軸在aCSVD發(fā)病機(jī)制的作用，提示可以通過(guò)改變生活方式，如多攝入富含纖維（丁酸鹽）的食物、保證充足的睡眠、堅(jiān)持體育鍛煉等，來(lái)重塑腸道菌減緩炎癥老化速度，有利于aCSVD的預(yù)防及治療。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科陸正齊教授、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授、華南生物醫(yī)藥研究所陳濤教授為文章共同通訊作者；課題組成員中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心蔡蔚博后、陳小東博士為文章共同第一作者。

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