中山三院腦病中心喜奪2020年度廣東省科學技術(shù)獎科技進步獎2項

?????? 5月20日，2020年度廣東省科技創(chuàng)新大會在穗召開。中山大學附屬第三醫(yī)院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科陸正齊教授團隊“基于血腦屏障破壞的缺血性卒中關(guān)鍵免疫機制與臨床轉(zhuǎn)化研究”項目、康復醫(yī)學科竇祖林教授團隊“神經(jīng)性吞咽障礙咽喉部壓力重塑機制的新發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用系列研究”項目榮獲廣東省科學技術(shù)獎科技進步獎二等獎。

◆基于血腦屏障破壞的缺血性卒中關(guān)鍵免疫機制與臨床轉(zhuǎn)化研究

項目主要完成人

?????? 陸正齊、李海燕、單翼龍、譚莎、蔡蔚、彭立勝、劉三鑫、張炳俊、王玉鴿

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?????? 卒中是我國目前致死、致殘的首位病因，缺血性卒中（IS）占卒中發(fā)生率的第一位，也是卒中死亡的第一位原因。但目前治療手段有限，卒中早期出血神經(jīng)功能惡化的機制不詳、治療后出血轉(zhuǎn)化風險也較高，探究新的治療方法至關(guān)重要。隨著科學研究的逐漸深入，免疫炎癥反應(yīng)在缺血性卒中早期神經(jīng)功能惡化的作用越來越引起重視。陸正齊教授團隊圍繞急性缺血性腦卒中（AIS）的病因、發(fā)病機制、治療和預后預測，以血腦屏障（BBB）和炎癥免疫反應(yīng)為核心，進行了一系列創(chuàng)新性研究。

主要科技創(chuàng)新點

01

缺血性卒中后血腦屏障破壞與炎癥免疫反應(yīng)密切相關(guān)

?????? 1. 在國內(nèi)外率先提出高鹽通過星形膠質(zhì)細胞作用于BBB，進而加重BBB的破壞，為高鹽加重AIS提供了新的理論依據(jù)。???

?????? 2. 發(fā)現(xiàn)AIS后中性粒細胞6小時即通過分泌炎癥因子，破壞BBB進入到病灶中，1-2天達到高峰與卒中早期臨床病人和卒中鼠的早期神經(jīng)功能惡化（END）高峰一致，解釋了END的免疫學機制。

?????? 3. 在國內(nèi)外率先提出脾臟參與的AIS后的免疫抑制等，揭示AIS后免疫淋巴細胞的B細胞的入侵是引起CNS炎癥反應(yīng)加重的重要原因，為以后早期急性重癥AIS患者的體液免疫抑制機制和治療打下基礎(chǔ)。

?????? 4. 國內(nèi)外首次通過系列研究發(fā)現(xiàn)IL-9在AIS中對BBB和免疫反應(yīng)的作用。

02

針對缺血性卒中后血腦屏障及免疫攻擊的靶標治療有效

?????? 1.首次提出過表達趨化因子2受體（CCR2），提高MSCs的歸巢率，同時發(fā)現(xiàn)其減輕BBB滲漏和氧化應(yīng)激反應(yīng)。

?????? 2.發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑可以明顯改善AIS病情，并與BBB的保護和免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。臨床上糖尿病是AIS非常常見的合并癥，該項目有極大的提示作用。

?????? 3.DHA在卒中領(lǐng)域的應(yīng)用已有發(fā)現(xiàn)，但在急性期的應(yīng)用目前仍是空白，該項目動物實驗發(fā)現(xiàn)DHA對AIS急性期的明確的保護作用，填補了空白并提供了理論基礎(chǔ)。

?????? 4.發(fā)現(xiàn)IL-9在AIS中的作用后繼續(xù)深入研究，國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)IL-9的中和抗體可以通過保護BBB減輕AIS，為AIS的治療提供了新的可能。

03

通過對臨床病例的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)多種預測AIS預后的指標

?????? 1.國內(nèi)外首次提出腦橋梗死區(qū)最大長度×厚度可能為評估急性腦橋梗死進展的預測指標，這為臨床早期識別進展性腦橋梗死提供了新的影像學標志物。

?????? 2.通過系列研究發(fā)現(xiàn)25-維生素D與AIS密切相關(guān)，提供了一種低成本、易實現(xiàn)的改善AIS患者預后的藥物補充治療手段。

? ? ? ??該項目相關(guān)研究獲得包括國際自然科學基金、省自然科學基金等多項基金支持。在相關(guān)支持下，陸正齊教授團隊近5年以第一作者/通訊作者在國際期刊已發(fā)表高水平論文54篇，其中JCR分區(qū)1區(qū)雜志8篇，發(fā)表雜志包括Science Advances（Science子刊）、Signal Transduction and Targeted Therapy（Nature子刊）、Stroke、Neurology、Ageing Res Rev、Theranostics 、Transl Stroke Res等；培養(yǎng)博士后4名，博士研究生14名，碩士研究生28名，進修生逾200名。在陸正齊教授帶領(lǐng)下，神經(jīng)科先后舉辦了七屆嶺南國際神經(jīng)病學與神經(jīng)免疫學大會和學習班，來自全國37個城市的6000余人參加，通過保護BBB改善缺血性卒中的理念方法已在在國內(nèi)30余家醫(yī)院推廣應(yīng)用，為治療AIS提供了新的思路和方法，改善了患者的預后，減輕家庭和社會負擔，對提高我國缺血性卒中的診治、治療和預后起到了積極作用，取得良好的社會效益。

◆神經(jīng)性吞咽障礙咽喉部壓力重塑機制的新發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用系列研究

項目主要完成人

?????? 竇祖林、溫紅梅、衛(wèi)小梅、招少楓、唐志明、萬桂芳、安德連、戴萌、謝純青、資道周

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?????? 吞咽障礙是神經(jīng)性疾病患者的常見癥狀，也是最影響患者生活質(zhì)量和生存率的功能障礙之一。神經(jīng)性疾病由于影響了吞咽的神經(jīng)調(diào)控，導致患者吞咽時口、咽、食管壓力梯度的變化出現(xiàn)異常。在神經(jīng)性吞咽障礙的診斷和治療領(lǐng)域，目前主要存在以下問題：1. 病理生理機制認識不足，尤其是對合并氣管切開后誤吸患者的咽喉生物力學變化不清楚；2. 缺乏客觀量化評估；3. 精準治療技術(shù)有限。竇祖林教授團隊以神經(jīng)性吞咽障礙患者的咽喉部壓力變化為切入點，采用客觀量化吞咽評估方法，揭示神經(jīng)性吞咽障礙咽喉部壓力變化特征，闡明吞咽障礙合并氣切患者咽喉部壓力重塑機制。在此基礎(chǔ)上緊扣臨床與轉(zhuǎn)化，改進了吞咽說話瓣膜技術(shù)、開發(fā)了智能化舌壓反饋電刺激吞咽治療技術(shù)、創(chuàng)新性使用超聲、球囊聯(lián)合肌電引導環(huán)咽肌A型肉毒毒素精準定位注射等治療技術(shù)，構(gòu)建了神經(jīng)性吞咽障礙的氣道-食道一體化管理規(guī)范。

主要科技創(chuàng)新點

01

聚焦神經(jīng)性吞咽障礙患者咽喉部壓力異常特征，首創(chuàng)中國神經(jīng)性吞咽障礙患者咽喉部量化評價數(shù)據(jù)庫

?????? 1. 率先開展高分辨率咽腔測壓技術(shù)，并與吞咽造影量化分析技術(shù)同步結(jié)合，明確神經(jīng)性吞咽障礙患者咽-食管段生物力學特征。

?????? 2. 創(chuàng)新性將高分辨率咽腔測壓技術(shù)與計算流體力學分析結(jié)合，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性吞咽障礙患者聲門下壓力下降是其誤吸的關(guān)鍵點。

02

闡釋了神經(jīng)性吞咽障礙患者咽喉部壓力重塑改善吞咽功能的機制，提升了吞咽過程中咽-氣管段作用的認識

?????? 發(fā)現(xiàn)經(jīng)吞咽說話瓣膜重建了完整氣道后，一方面提高了咽腔壓力，防止鼻咽反流，同時降低了UES 松弛殘余壓，重建了咽-食管段的壓力梯度；另一方面上氣道氣流阻力下降，使聲門下氣流增加，提高聲門下壓力，可產(chǎn)生吞咽前、后呼氣氣流，進而改善吞咽-呼吸模式，減少滲漏和誤吸發(fā)生。

03

建立了吞咽障礙治療的關(guān)鍵技術(shù)體系

?????? 1．改進吞咽說話瓣膜治療技術(shù)，為提高聲門下壓力提供新策略。

?????? 2. 開發(fā)舌咽電刺激及舌壓反饋訓練一體化系統(tǒng)，為提升口咽腔壓力提供新方法。

?????? 3. 首創(chuàng)超聲、球囊聯(lián)合肌電引導下環(huán)咽肌肉毒毒素注射技術(shù)，降低環(huán)咽肌殘余壓，突破了難治性環(huán)咽肌失弛緩癥的治療瓶頸。

04

構(gòu)建了神經(jīng)性吞咽障礙患者氣道管理規(guī)范與體系

?????? 圍繞神經(jīng)性吞咽障礙患者咽-氣管段和咽食管段的壓力重塑這一核心目標，建立了醫(yī)生、護士、治療師的團隊管理模式，牽頭發(fā)布《中國吞咽障礙評估與治療專家共識（2013、2017版）》和《咽障礙膳食營養(yǎng)管理中國專家共識（2019版）》，發(fā)布神經(jīng)性吞咽障礙標準綜合管理流程。

?????? 竇祖林教授團隊圍繞吞咽障礙康復治療技術(shù)進行了系統(tǒng)深入研究，并獲得多項國家自然基金等省部級項目支持；共發(fā)表論文118篇，代表性論文他引167次，分別發(fā)表在吞咽障礙領(lǐng)域知名雜志《Journal of Clinical Gastroenterology》、《Dysphagia》以及《中華物理醫(yī)學與康復》等雜志；編寫專著4部，獲得授權(quán)吞咽障礙專利10項，軟件著作權(quán)3項。以此項目為基礎(chǔ)，創(chuàng)建了全國康復?？坪献靼l(fā)展聯(lián)盟(198家各級醫(yī)療機構(gòu)加盟)。團隊在竇祖林教授帶領(lǐng)下，主持制定了《中國吞咽障礙評估與治療專家共識（2013、2017版）》、《吞咽障礙膳食營養(yǎng)管理中國專家共識2019版》，并作為主要參與單位制定《神經(jīng)重癥康復中國專家共識》，有力推動了本項目的臨床規(guī)范應(yīng)用。在國內(nèi)共舉辦了六屆中國吞咽障礙高峰論壇，每兩年一屆，并承辦2 次中國康復醫(yī)學會吞咽障礙康復專業(yè)委員會年會，累計參會人數(shù)4000余人。此外，舉辦神經(jīng)性吞咽障礙合并氣管切開一體化學習班2次，吞咽語言沙龍活動20余次，借助吞咽障礙聯(lián)盟等推廣本項目有關(guān)的診療技術(shù)，積極進行專業(yè)人員培訓，舉辦三屆吞咽?？浦委煄熍嘤柊唷蓪猛萄收系K?？谱o士培訓班，且10年來共有近1000名人員前來進修學習，相關(guān)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于國內(nèi)50余家知名大學附屬醫(yī)院康復科。該成果多次以大會報告在第24屆、第25屆日本吞咽障礙與康復年會、第9屆歐洲吞咽障礙年會、2018年美國吞咽障礙研究會、第13屆國際物理醫(yī)學與康復醫(yī)學世界大會上交流。該項目構(gòu)建的神經(jīng)性吞咽障礙患者食道和氣道管理規(guī)范與體系顯著提高了吞咽障礙患者的預后，有力推動了神經(jīng)康復學科發(fā)展，提高了國內(nèi)吞咽障礙的診治水平，并提升了中國吞咽學術(shù)研究的國際影響力。