吳斌教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NF-κBp65-Ser536為肝癌關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)
2021年8月11日，Journal of Experimental & Clinical Cancer Research雜志在線發(fā)表中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院吳斌教授團(tuán)隊(duì)題為“Phosphorylation of NF-κBp65 drives inflammation-mediated hepatocellular carcinogenesis and is a novel therapeutic target”的長篇研究論著。
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圖1 2021年8月11日J EXP CLIN CANC RES在線發(fā)表的論著全文
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該研究發(fā)現(xiàn)肝臟慢性炎癥反應(yīng)，尤其是TNF-α，誘發(fā)肝細(xì)胞NF-κBp65表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步通過β-arrestin1介導(dǎo)NF-κBp65-Ser536位點(diǎn)磷酸化，繼而激活下游Akt/mTOR信號通路，促進(jìn)了肝癌的發(fā)生與發(fā)展。該研究是吳斌教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表題為“β-arrestin1 enhances hepatocellular carcinogenesis through inflammation-mediated Akt signalling”及在Autophagy發(fā)表題為“HBx induces hepatocellular carcinogenesis through ARRB1-mediated autophagy to drive the G1/S cycle”研究工作的延續(xù)及深入。?
該團(tuán)隊(duì)在人肝癌組織樣本及血液樣本中檢測發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路5個亞基NF-κB1、NF-κB2、p65(RelA)、RelB、c-Rel中尤以p65(RelA)的表達(dá)及磷酸化最顯著。根據(jù)這個重要臨床發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過肝細(xì)胞特異敲除（L- NF-κBp65 KO）小鼠構(gòu)建肝癌模型，與野生型小鼠比較，L-NF-κBp65基因敲除后肝癌發(fā)生的數(shù)量、體積等均顯著低于野生型小鼠。在DEN、四氯化碳、TNF-α構(gòu)建的3種小鼠肝臟炎癥模型中，NF-κBp65的表達(dá)水平及磷酸化均顯著升高；肝癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)中，NF-κB信號通路抑制劑（Bay 11-7082、PDTC）明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖及移植瘤的生長。進(jìn)一步通過β-arrestin1基因敲除小鼠、肝癌細(xì)胞β-arrestin1基因沉默實(shí)驗(yàn)、及NF-κBp65磷酸化位點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)等進(jìn)行深入的機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)β-arrestin1顯著激活NF-κBp65-Ser536位點(diǎn)的磷酸化，但并不激活Ser276或Ser529位點(diǎn)的磷酸化，而Ser536位點(diǎn)的磷酸化活化了下游Akt/mTOR信號通路，結(jié)果誘發(fā)肝細(xì)胞的癌變及促進(jìn)肝癌的發(fā)展。
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圖2?在肝臟炎癥微環(huán)境中，TNF-α激活NF-κB信號通路，在β-arrestin1（ARRB1）誘導(dǎo)下NF-κBp65亞基Ser536位點(diǎn)磷酸化上調(diào)，從而活化下游Akt/mTOR信號通路，以誘發(fā)肝細(xì)胞的癌變及促進(jìn)肝癌的發(fā)展
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此項(xiàng)研究為理解肝臟炎癥環(huán)境中NF-κBp65的顯著上調(diào)及磷酸化在肝癌中的作用及相關(guān)機(jī)制提供了新的科學(xué)依據(jù)，同時揭示了β-arrestin1誘導(dǎo)NF-κBp65-Ser536磷酸化的新機(jī)制，為NF-κBp65及其Ser536位點(diǎn)磷酸化作為肝癌防治的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)提供了新的理論基礎(chǔ)。
吳斌教授的學(xué)生徐璇博士與雷一鳴博士為此文的共同第一作者，吳斌教授和楊逸冬副主任醫(yī)師為共同通訊作者，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院為論文第一作者單位及通訊作者單位。該研究獲得國家自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目及面上項(xiàng)目（U1501224與82070574）、廣東省自然科學(xué)基金團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2018B030312009）的支持。
論文鏈接：https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-021-02062-x
