張琪團(tuán)隊(duì)在非酒精性脂肪肝研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展

發(fā)布人：高級(jí)管理員 發(fā)布日期：2021-08-25

近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院張琪團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名細(xì)胞自噬雜志《Autophagy》上發(fā)表論文《Lipotoxicity-induced STING1 activation stimulates MTORC1 and restricts hepatic lipophagy》。研究發(fā)現(xiàn)固有免疫信號(hào)STING的激活不僅導(dǎo)致慢性炎癥的加重，同時(shí)使肝細(xì)胞內(nèi)的脂滴降解途徑受損，進(jìn)而加劇了肝細(xì)胞的脂滴堆積，證實(shí)固有免疫通路的活化在非酒精性脂肪肝的進(jìn)展過(guò)程中扮演著非常重要的推波助瀾作用。

該研究首次揭示了STING介導(dǎo)的固有免疫信號(hào)通路在脂肪酸降解中的作用，將NAFLD發(fā)展過(guò)程中的炎癥與脂質(zhì)沉積聯(lián)系起來(lái)，從固有免疫的新視角來(lái)解析脂肪肝的發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。


?

PA活化的STING調(diào)控MTORC1的活性和脂自噬的示意圖

?

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)用棕櫚酸處理細(xì)胞來(lái)模擬細(xì)胞內(nèi)的脂毒性反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)棕櫚酸處理細(xì)胞能夠激活STING通路，進(jìn)一步活化TBK1-P62信號(hào)軸來(lái)激活mTORC1酶活性，進(jìn)而顯著抑制細(xì)胞內(nèi)的脂滴降解。敲除STING或者使用雷帕霉素抑制mTORC1酶活性均能夠顯著促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的脂滴通過(guò)溶酶體途徑降解。同時(shí)，通過(guò)人脂肪肝的組織標(biāo)本中也證實(shí)STING/mTORC1活化程度與肝內(nèi)的炎癥水平高度相關(guān)，與肝細(xì)胞內(nèi)的脂滴數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)。這些結(jié)果表明STING/mTORC1的活化不僅促進(jìn)了肝內(nèi)的炎癥反應(yīng)，也抑制了肝細(xì)胞內(nèi)的脂滴降解，靶向STING/mTORC1可能作為一種抑制脂肪肝內(nèi)的慢性炎癥、減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸積累的新途徑。

隨著我國(guó)國(guó)內(nèi)生活水平的提高和乙肝疫苗的普遍接種，目前我國(guó)慢性肝病的病因譜發(fā)生了顯著變化，病毒性肝炎發(fā)病率不斷下降，脂肪肝的發(fā)病率不斷增高，最近抽樣調(diào)查表明，我國(guó)成人脂肪肝發(fā)病率介于12.5%~35.4%，已經(jīng)取代病毒性肝炎成為我國(guó)居民的第一大肝臟疾病。

其中，非酒精性脂肪肝疾病，是從非酒精性脂肪肝（NAFLD）到非酒精性脂肪肝炎（NASH）的連續(xù)肝臟異常，這個(gè)變化的過(guò)程還可能導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生。數(shù)十年來(lái)分子機(jī)制的研究，尤其是近年來(lái)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)的興起和發(fā)展，已將NAFLD/NASH病理生理機(jī)制，從初期的“雙重打擊”學(xué)說(shuō)延伸到“多重打擊”學(xué)說(shuō)，從而極大地加深了人們對(duì)NAFLD/NASH的認(rèn)識(shí)和理解。但是，作為NAFLD發(fā)展過(guò)程中破壞肝臟的主要因素，脂質(zhì)沉積、炎癥、纖維化之間內(nèi)在聯(lián)系的分子基礎(chǔ)仍然不清楚。而張琪團(tuán)隊(duì)的這一研究領(lǐng)域取得的新進(jìn)展，無(wú)疑對(duì)此做出了重大的貢獻(xiàn)。

張琪教授團(tuán)隊(duì)從事肝臟疾病研究近20年，團(tuán)隊(duì)科學(xué)研究始終堅(jiān)持以臨床問(wèn)題為導(dǎo)向，并于2018年通過(guò)中山大學(xué)”百人計(jì)劃”引進(jìn)從事固有免疫領(lǐng)域研究的秦云飛副研究員，共同合作研究固有免疫通路在非酒精性脂肪肝中的作用機(jī)制。劉坤鵬博士是張琪教授的博士后，在團(tuán)隊(duì)的培養(yǎng)下，先后獲得國(guó)自然青年基金資助和中國(guó)博士后基金多個(gè)科研項(xiàng)目資助。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院劉坤鵬博士后、助理研究員邱東波博士與北京中醫(yī)藥大學(xué)的梁雪博士為本論文的第一作者，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院張琪教授、秦云飛副研究員、肖振東研究員與中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授為本論文的通訊作者。該研究還得到北京中醫(yī)藥大學(xué)王遙教授、賈鑫副教授的支持和幫助。

（論文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15548627.2021.1961072?journalCode=kaup20）