張革化教授團(tuán)隊在鼻黏膜上皮細(xì)胞焦亡領(lǐng)域取得最新研究成果

近日，我院耳鼻咽喉頭頸外科研究團(tuán)隊在國際過敏與變態(tài)反應(yīng)頂級期刊Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI IF：10.793)在線發(fā)表了題為“IL-17A Mediates Pyroptosis via ERK Pathway and Contributes to Steroid Resistance in CRSwNP”的論著。該項研究深入探討了IL-17A對人原代鼻黏膜上皮細(xì)胞焦亡的作用及分子機制，首次發(fā)現(xiàn)IL-17A通過誘導(dǎo)鼻黏膜上皮細(xì)胞焦亡影響糖皮質(zhì)激素敏感性。耳鼻咽喉頭頸外科張革化教授、張雅娜教授為本文共同通訊作者，李越博士、常利紅副研究員和黃偉強博士為本文共同第一作者。

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慢性鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）為耳鼻咽喉科常見疾病，影響全世界大約5-15%左右的人口。從表型上分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis with polyp，CRSwNP）和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis without polyp，CRSsNP）。既往研究和團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)，在CRSwNP中，除了以嗜酸性粒細(xì)胞為主的2型炎癥外，3型炎癥（高表達(dá)IL-17A）也是一個重要特征。有研究報道，IL-17A在多能視網(wǎng)膜干細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞及成骨細(xì)胞中，可以誘發(fā)細(xì)胞焦亡。團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過上調(diào)粘蛋白MUC5AC及基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9導(dǎo)致CRSwNP患者鼻黏膜組織水腫和粘液過度分泌。更重要的是，IL-17A與嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞炎癥密切相關(guān)，導(dǎo)致CRSwNP出現(xiàn)激素抵抗及預(yù)后不良。然而，IL-17A是否會在息肉微環(huán)境下誘導(dǎo)原代鼻黏膜上皮細(xì)胞焦亡尚不明確。因此，本研究主要探究IL-17A對原代鼻黏膜上皮細(xì)胞焦亡的作用及具體分子機制，并進(jìn)一步深入研究IL-17A、細(xì)胞焦亡與激素抵抗之間的關(guān)系。

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圖1.CRSwNP組織中IL-17A及細(xì)胞焦亡相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)量增高

圖2.焦亡抑制劑通過影響糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素抵抗

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研究發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者組織中IL-17A及焦亡標(biāo)志物NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β表達(dá)量明顯高于CRSsNP及Control組。IL-17A與焦亡標(biāo)志物表達(dá)呈正相關(guān)，且共同定位在上皮層（圖1）。IL-17A通過ERK-NLRP3/Caspase-1信號通路誘導(dǎo)原代鼻黏膜上皮細(xì)胞焦亡，且促進(jìn)原代細(xì)胞分泌炎癥因子IL-1β及IL-18。此外，IL-17A通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，影響糖皮質(zhì)激素受體GR的表達(dá)，從而導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抵抗，抑制細(xì)胞焦亡可明顯逆轉(zhuǎn)IL-17A引起糖皮質(zhì)激素抵抗的作用（圖2）。

本研究首次發(fā)現(xiàn)在CRSwNP組織中，IL-17A與細(xì)胞焦亡之間的關(guān)系，通過細(xì)胞實驗證實IL-17A可以誘導(dǎo)原代鼻黏膜上皮細(xì)胞焦亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過細(xì)胞焦亡影響糖皮質(zhì)激素受體GR的表達(dá)，抑制焦亡，可以逆轉(zhuǎn)IL-17A引起的糖皮質(zhì)激素抵抗，為CRSwNP的治療提供了新的思路。