科研動態(tài) | Hepatology | 吳斌教授團(tuán)隊在肝纖維化中發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞調(diào)控肝星狀細(xì)胞活性的關(guān)鍵機(jī)制
?2022年7月18日，Hepatology（中科院一區(qū)Top，IF= 17.298）在線發(fā)表了中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院吳斌教授團(tuán)隊題為“Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate hepatic stellate cells to promote liver fibrosis”的長篇研究論著，揭示了肝細(xì)胞外泌體來源的MASP1活化肝星狀細(xì)胞以促進(jìn)肝纖維化的關(guān)鍵機(jī)制，該研究得到編輯高度評價并被選為封面論文。
（圖源自Hepatology）
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?肝臟中細(xì)胞間的通訊網(wǎng)絡(luò)在肝纖維化中發(fā)揮著重要作用，肝細(xì)胞（Hepatocyte）作為肝臟最主要的實質(zhì)細(xì)胞，是連接多種細(xì)胞間相互作用的橋梁，然而關(guān)于肝細(xì)胞調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞（HSCs）活性的機(jī)制尚不明確。肝纖維化是一種十分復(fù)雜的慢性肝臟疾病，伴隨著異常的肝臟微環(huán)境變化，表現(xiàn)為大量炎癥介質(zhì)積累，肝細(xì)胞損傷、修復(fù)、再生，以及肝星狀細(xì)胞大量持續(xù)激活，而肝細(xì)胞在損傷及修復(fù)過程中對星狀細(xì)胞活性的影響關(guān)系到疾病的控制及干預(yù)的靶點，因此，闡明肝纖維化中肝細(xì)胞對星狀細(xì)胞活性的調(diào)控機(jī)制尤其重要。
該研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化過程中伴隨著肝肝臟的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)肝細(xì)胞β-arrestin1（ARRB1）的高表達(dá)，這種升高的ARRB1通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞自噬溶酶體/多囊泡體(MVB)途徑和Rab27A信號，促進(jìn)了肝細(xì)胞外泌體的釋放，通過蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)甘露聚糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶1（MASP1）富含在肝細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡中。這些攜帶MASP1蛋白的小囊泡隨后被肝星狀細(xì)胞吞噬，并通過p38 MAPK/ATF2信號通路激活了靜息狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞，從而向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，繼而合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)，最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。
?吳斌教授團(tuán)隊首先在肝纖維化病人的肝組織樣本中，發(fā)現(xiàn)了肝細(xì)胞ARRB1在肝纖維化中表達(dá)升高，同時伴隨著自噬降解受阻。為了證實這一發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊進(jìn)一步構(gòu)建了ARRB1基因敲除鼠的多種肝纖維化模型，證實了ARRB1通過破壞肝細(xì)胞自噬降解途徑介導(dǎo)肝纖維化。為了深入研究肝細(xì)胞調(diào)控肝星狀活化的機(jī)制，通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡在肝纖維化中發(fā)揮重要作用，并發(fā)現(xiàn)ARRB1通過泛素化降解溶酶體膜蛋白LAMP1，損害了溶酶體功能，破壞了MVB在肝細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解途徑和自噬溶酶體降解途徑。另一方面，肝細(xì)胞ARRB1通過上調(diào)Rab27A，進(jìn)一步促進(jìn)了MVB與細(xì)胞膜的融合，從而增加細(xì)胞外囊泡的釋放。進(jìn)一步，通過蛋白組學(xué)分析明確了在肝細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡中富含MASP1。MASP1在肝細(xì)胞內(nèi)受ARRB1調(diào)控并通過細(xì)胞外囊泡運(yùn)送到細(xì)胞外間隙，隨后被肝星狀細(xì)胞吞噬并通過p38 MAPK/ATF2信號通路激活肝星狀細(xì)胞，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。
（圖源自Hepatology）
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該團(tuán)隊進(jìn)一步在肝纖維化患者血清樣本中發(fā)現(xiàn)MASP1表達(dá)顯著升高，比健康對照人群高出19倍，進(jìn)一步利用人源化的MASP1刺激肝星狀細(xì)胞，結(jié)果顯示肝星狀細(xì)胞被顯著激活，細(xì)胞外基質(zhì)明顯增加。該研究表明MASP1可作為肝纖維化臨床診斷及療效評估的重要血清標(biāo)志物，同時也可作為肝纖維化防治的重要藥物新靶點。
封面文章（圖源自Hepatology）
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?吳斌教授的博士生劉先治為第一作者，吳斌教授為通訊作者，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院為論著的第一作者單位及通訊作者單位。該研究獲得國家自然科學(xué)基金面上項目（82070574）、廣東省自然科學(xué)基金團(tuán)隊項目（2018B030312009）的支持。
論文：Liu X, Tan S, Liu H, Jiang J, Wang X, Li L, Wu B. Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate hepatic stellate cells to promote liver fibrosis. Hepatology. 2022 Jul 18. doi: 10.1002/hep.32662. Online ahead of print. PMID: 35849032
論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32662
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撰稿： 劉先治
初審：廖美文
審核：楊逸冬
審定發(fā)布：陶金
