中山三院腦病中心汪求精教授團(tuán)隊在國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表靜脈性腦卒中最新研究成果
顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(CVST)
顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)是一種極易誤診，且具有潛在致命性的腦靜脈系統(tǒng)疾病。由于顱內(nèi)靜脈回流受阻，CVST可導(dǎo)致腦缺血、腦水腫和腦實質(zhì)損害，嚴(yán)重時可危及生命。炎癥和免疫反應(yīng)發(fā)生于CVST后數(shù)分鐘至數(shù)小時，可持續(xù)2周以上，加劇繼發(fā)性神經(jīng)功能惡化。環(huán)磷酸鳥苷-腺苷酸合成酶～干擾素基因刺激物(cGAS-STING)通路是近年來被發(fā)現(xiàn)的、關(guān)鍵的胞質(zhì)雙鏈DNA(dsDNA)傳感通路，可能是腦缺血性卒中神經(jīng)損害的重要介質(zhì)。然而，cGAS-STING通路在調(diào)節(jié)CVST后異常dsDNA信息傳遞中的作用及潛在機制尚不清楚。
腦病中心汪求精教授團(tuán)隊研究成果
近期，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心汪求精教授團(tuán)隊在探索靶向cGAS-STING軸以減輕CVST后神經(jīng)炎癥的問題上取得了最新的原創(chuàng)性研究成果，并在國際知名專業(yè)期刊Journal of neuroinflammation（中科院分區(qū)1區(qū), IF=9.587）發(fā)表了題為“Activating cGAS-STING axis contributes to neuroinflammation in CVST mouse model and induces inflammasome activation and microglia pyroptosis”的研究論文，丁銳博士、李海燕博士及柳亞啟博士為該論文的共同第一作者, 汪求精教授為該論文唯一通訊作者。該研究發(fā)現(xiàn)：CVST后小鼠腦內(nèi)cGAS、STING、NLRP3和GSDMD均顯著上調(diào)，主要分布于小膠質(zhì)細(xì)胞。CVST觸發(fā)dsDNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中，通過激活cGAS-STING軸，引起炎癥反應(yīng)。而抑制cGAS-STING軸可減輕顱內(nèi)靜脈竇血栓形成小鼠模型的神經(jīng)炎癥負(fù)荷, 改善神經(jīng)功能，并強調(diào)靶向這一途徑可能是改善CVST介導(dǎo)的炎癥病理的一種潛在有效的治療策略。
論文原文鏈接https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02511-0
CVST作為一種特殊的靜脈性腦血管疾病，也是青壯年腦卒中的主要原因，尤其多見于口服避孕藥和產(chǎn)褥期女性。據(jù)報道, 其全球病死率高達(dá)5%～10%。其主要臨床表現(xiàn)有不明原因的頭痛、癲癇、局灶性神經(jīng)功能障礙、精神障礙甚至昏迷等。然而, 除了抗凝治療, 目前尚缺乏針對CVST繼發(fā)性腦損害的有效措施。環(huán)狀GMP-AMP合成酶(cGAS，又稱MB21D1)是一種重要的胞質(zhì)DNA受體，可識別內(nèi)源性和外源性雙鏈DNA(dsDNA，一種關(guān)鍵的損傷相關(guān)分子模式)。cGAS催化三磷酸鳥苷(GTP)和三磷酸腺苷(ATP)之間的反應(yīng)，產(chǎn)生第二信使，稱為環(huán)GMP-AMP(2’3’-cGAMP)。2’3’-cGAMP是一種內(nèi)源性配體，可結(jié)合并激活干擾素基因刺激物(STING)，進(jìn)而通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB來介導(dǎo)炎癥因子(如TNF-α, IL-6, MCP-1)的產(chǎn)生，從而加劇炎癥反應(yīng)和免疫失衡。我們團(tuán)隊研究證實cGAS-STING軸在CVST小鼠模型中上調(diào)，并利用RU.521(一種有效的特異性cGAS抑制劑)，阻斷cGAS可抑制炎癥性級聯(lián)反應(yīng)和NLRP3炎癥小體活化，可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡。此外，STING激動劑2’3’-cGAMP可加重CVST介導(dǎo)的炎癥病理過程，而使用siRNA沉默STING可部分逆轉(zhuǎn)這些變化。本研究從一個新的角度出發(fā)闡析了cGAS-STING軸引發(fā)炎癥的機制，初步探索了通過抑制cGAS-STING信號軸, 可減輕CVST后的神經(jīng)炎癥病理，提出dsDNA敏感的cGAS-STING軸可能是挽救CVST后神經(jīng)炎性病理的潛在靶點，為CVST的治療提供了新的理論基礎(chǔ)和干預(yù)策略，對進(jìn)一步認(rèn)識CVST炎癥機制、改善其預(yù)后具有重要意義。
通訊作者簡介
汪求精, 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心腦血管外科主任，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師。美國Baylor醫(yī)學(xué)院腦卒中及動脈瘤研究中心訪問學(xué)者。擅長各種復(fù)雜疑難腦、脊髓血管性疾病的臨床診治，為國內(nèi)早期開展腦血管病介入診療與研究的專家之一。在顱內(nèi)動脈瘤、腦動靜脈畸形、頸動脈海綿竇瘺、靜脈竇血栓等疾病的介入診療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，會診協(xié)助國內(nèi)百余家省、市級醫(yī)院開展過腦血管病介入診療工作。目前擔(dān)任中國卒中學(xué)會腦靜脈病變專業(yè)委員會副主任委員、中國卒中學(xué)會醫(yī)療質(zhì)量管理與促進(jìn)分會委員等學(xué)術(shù)職務(wù)。曾獲廣東省、軍隊科技成果及醫(yī)療成果獎7項，主持國家、省部級課題8項。培養(yǎng)碩士、博士研究生10余名，博士后1名。以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文20余篇，近3年來在Neurochemistry International、Front Neuroanat、J Stroke Cerebrovasc Dis、Stroke、 Journal of Neuroinflammation等期刊發(fā)表數(shù)篇腦血管疾病相關(guān)學(xué)術(shù)論文。
