陸正齊團隊發(fā)現(xiàn)FOXP3+巨噬細胞可抑制急性缺血性腦卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥

發(fā)布人：黨委宣傳科 發(fā)布日期：2022-10-08

近日，我院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科陸正齊團隊在國際知名期刊Autophagy（IF13.391）發(fā)表了題為“FOXP3+ macrophage represses acute ischemic stroke-induced neural inflammation”的最新原創(chuàng)性研究。研究發(fā)現(xiàn)，FOXP3+巨噬細胞可以抑制急性缺血性腦卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。

急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke, AIS)是一種具備高致殘與高致死率的嚴重疾病，并且在世界范圍內(nèi)廣泛分布。該疾病的病理過程可概括為，腦血流的突然中斷并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，其引起的炎癥會進一步加劇缺血半暗帶病變范圍的擴大，加重患者的病情。因此，有一種臨床觀點認為，通過適時有效地抑制腦卒中后神經(jīng)炎癥，為組織修復(fù)和再生提供有利的環(huán)境，具備有實踐意義的臨床價值。

在微觀層面，巨噬細胞在AIS相關(guān)病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其作為快速反應(yīng)的免疫細胞大量浸潤腦卒中病灶。同時，在AIS中，該細胞可通過胞葬作用(effercytosis)來清除損傷的細胞或碎片，終止細胞死亡引起的神經(jīng)炎癥，從而促進內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。然而，通過改變巨噬細胞的功能屬性來抑制腦卒中后神經(jīng)炎癥的分子生物學(xué)機制尚不明確。值得注意的是，FOXP3是調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell, Treg)的主要免疫抑制轉(zhuǎn)錄因子。近來，有越來越多的證據(jù)表明，FOXP3并不受限于在T細胞中的表達，其在巨噬細胞中亦有表達。參考FOXP3的傳統(tǒng)功能與作用，該分子可能是調(diào)節(jié)巨噬細胞屬性的關(guān)鍵角色。由此，有必要展開FOXP3在巨噬細胞中的功能研究。

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圖1：文章信息

研究通過構(gòu)建髓系特異性FOXP3敲除小鼠(Lyz2 Cre-ERT2foxp3 fl/Y)及短暫性大腦中動脈閉塞(tMCAO)模型研究了FOXP3在AIS中巨噬細胞的作用。該研究報道了在中風(fēng)腦梗死周圍區(qū)域存在FOXP3+巨噬細胞。團隊通過scRNAseq和對FOXP3-ChIP的分析，發(fā)現(xiàn)FOXP3具有正向調(diào)控巨噬細胞吞噬和吞噬物分解代謝的功能。與巨噬細胞M1或M2亞群不同的是，FOXP3+巨噬細胞表現(xiàn)出增強的胞葬作用和抗炎效率。

為研究在AIS中FOXP3因子調(diào)控巨噬細胞功能的機制，團隊通過免疫共沉淀(IP)分離出原代培養(yǎng)的骨髓來源的巨噬細胞中的FOXP3結(jié)合蛋白，進行了液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)分析和GO-BP分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在靜息巨噬細胞中，FOXP3可穩(wěn)定而少量地表達，但會通過LC3相關(guān)吞噬作用(LAP)的自噬機制不斷降解。一旦巨噬細胞遇到卒中相關(guān)刺激，就會啟動LAP，競爭性地占據(jù)自噬機制，導(dǎo)致FOXP3從自噬降解中釋放出來，并轉(zhuǎn)運到細胞核中，上調(diào)吞噬和吞噬物分解代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。這表明FOXP3信號是由一個復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)巧妙并精細地進行控制，并且該網(wǎng)絡(luò)可以快速微調(diào)巨噬細胞在AIS中的活動。

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圖2：FOXP3在巨噬細胞中作用機制示意圖

本研究原創(chuàng)性地闡析了FOXP3在AIS梗死區(qū)周圍的巨噬細胞中表達，并可正向調(diào)節(jié)巨噬細胞的吞噬和抗炎功能。研究進一步發(fā)現(xiàn)在AIS中，FOXP3在巨噬細胞中的快速激活與LC3相關(guān)吞噬作用相關(guān)。由此提出，FOXP3是一個具備潛在研究價值的分子靶標，其在缺血腦組織中具有增強巨噬細胞胞葬作用，并可促進炎癥消退從而減輕腦損傷并促進卒中恢復(fù)，為AIS的治療提供了新的理論基礎(chǔ)和干預(yù)策略。

該論文通訊作者為中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心陸正齊教授、臨床免疫學(xué)中心魯巖教授及中山大學(xué)腫瘤防治中心劉強教授。第一作者為中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心蔡蔚副研究員、神經(jīng)內(nèi)科博士研究生胡夢顏。

論文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2116833

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