從睡眠和晝夜節(jié)律功能來談?wù)劙柎暮Ｄ〉念A(yù)防

睡眠與晝夜節(jié)律功能不同，但又相互交織；越來越多的數(shù)據(jù)表明，阿爾茨海默?。ˋD）與睡眠/晝夜節(jié)律功能之間存在雙向聯(lián)系，睡眠和晝夜功能可能是極具價(jià)值的可干預(yù)AD風(fēng)險(xiǎn)因子。?即使在超過15年的AD臨床前（癥狀前）階段，睡眠質(zhì)量下降、晝夜節(jié)律碎片化也與AD病變有關(guān)；睡眠和晝夜功能障礙，特別是慢波睡眠中斷，會(huì)提高淀粉樣蛋白-β和tau（二者為AD標(biāo)志物）的水平。此外，大型縱向研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停和睡眠不足增加了認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

睡眠和晝夜功能障礙的患病率極高。估計(jì)全世界有10億人存在阻塞性睡眠呼吸暫停；而在英國進(jìn)行的一項(xiàng)大型調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有40%的參與者表示睡眠不足。

盡管臨床上明確需要治療策略來解決睡眠和晝夜節(jié)律功能障礙，但在實(shí)際工作中，由于缺乏篩查工具、預(yù)后標(biāo)記物，以及最重要的可提供治療措施，這一臨床需求受到了阻礙。盡管在小鼠實(shí)驗(yàn)中，食欲素受體拮抗劑這類用于治療失眠的藥物減輕了淀粉樣斑塊的形成，但迄今為止，還沒有關(guān)于睡眠/晝夜節(jié)律的治療方法對(duì)AD及其標(biāo)記物影響的試驗(yàn)。治療阻塞性睡眠呼吸暫停的氣道正壓通氣（PAP）對(duì)認(rèn)知正?；蛘J(rèn)知受損個(gè)體的神經(jīng)認(rèn)知功能只顯示出微小的作用。

關(guān)于睡眠與AD發(fā)病機(jī)制之間的主要科學(xué)問題仍未得到解答。?睡眠剝奪增加了小鼠腦中的Aβ蛋白和tau蛋白沉積，但尚不清楚到底是增加了它們的產(chǎn)生還是減少了它們的清除。睡眠/晝夜功能障礙可能與AD的其他發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如神經(jīng)炎癥、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和突觸健康等，但確切的機(jī)制尚不清楚。睡眠持續(xù)時(shí)間、特定睡眠階段、深度或入睡時(shí)間、慢波睡眠或其他因素，哪個(gè)在AD發(fā)病機(jī)制中最為關(guān)鍵也有待研究。此外，直接針對(duì)晝夜節(jié)律功能的療法需要發(fā)展和轉(zhuǎn)化；理想情況下，未來的治療將直接針對(duì)或增強(qiáng)睡眠和晝夜節(jié)律介導(dǎo)的機(jī)制，而不必誘導(dǎo)睡眠。

臨床研究需要考慮AD病理與睡眠和晝夜節(jié)律功能的雙向性，以及AD漫長的臨床前階段。為了評(píng)估睡眠/晝夜節(jié)律功能障礙與AD之間因果關(guān)系，研究必須在認(rèn)知癥狀出現(xiàn)前20年以上開始評(píng)估睡眠和晝夜節(jié)律情況，或者在涉及睡眠和晝夜節(jié)律測量的縱向研究中使用生物標(biāo)志物檢測臨床前AD。一項(xiàng)研究報(bào)告提到，中年睡眠不足會(huì)增加25年后患AD的風(fēng)險(xiǎn)，這表明睡眠問題與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。然而，據(jù)我們所知，目前尚沒有設(shè)計(jì)合理的能夠確定因果關(guān)系的研究發(fā)表。當(dāng)然，睡眠和晝夜節(jié)律測量應(yīng)該加入現(xiàn)有的衰老和癡呆癥縱向研究，研究應(yīng)該旨在招募不同的隊(duì)列，以評(píng)估種族和民族是否與睡眠和AD有關(guān)。?

睡眠和晝夜節(jié)律測量方法需要進(jìn)一步開發(fā)，驗(yàn)證和統(tǒng)一。盡管多導(dǎo)睡眠圖和暗光褪黑素初始釋放時(shí)間等標(biāo)準(zhǔn)方法難以實(shí)行，但仍需注意將側(cè)重點(diǎn)由主觀問卷調(diào)查轉(zhuǎn)向客觀測量。睡眠活動(dòng)記錄儀是一種易于在較大人群中使用的設(shè)備，可提供睡眠和晝夜節(jié)律有關(guān)的數(shù)據(jù)。此外，諸如家庭腦電圖、可穿戴設(shè)備、家庭阻塞性睡眠呼吸暫停診斷和智能設(shè)備之類的新興技術(shù)是潛在的大眾化評(píng)估設(shè)備。然而，所有這些方法都需要在不同人群中進(jìn)行徹底的驗(yàn)證。還需要開放且標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)訪問、格式和分析方法，以促進(jìn)跨研究的數(shù)據(jù)匯集和共享。

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盡管針對(duì)睡眠和晝夜機(jī)制的治療措施逐漸增多，例如食欲素拮抗劑或慢波睡眠增強(qiáng)等，但迄今為止，尚無人類研究評(píng)估它們對(duì)AD相關(guān)生物標(biāo)志物、疾病風(fēng)險(xiǎn)或認(rèn)知癥狀進(jìn)展和功能狀態(tài)的影響。對(duì)于晝夜節(jié)律紊亂，褪黑激素 (及其激動(dòng)劑) 和光照是目前治療的主要手段，但在有癥狀的AD中效果有限；評(píng)估它們與其他針對(duì)性傳統(tǒng)療法（如針對(duì)失眠的認(rèn)知行為療法、針對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停的氣道正壓通氣療法等）對(duì)AD相關(guān)結(jié)局的臨床試驗(yàn)可盡快開展，且有重大的臨床意義。癡呆中的睡眠和晝夜節(jié)律障礙治療是極具挑戰(zhàn)性的，尤其要平衡失眠的治療效果和白天的鎮(zhèn)靜副作用。最近，蘇沃雷生（suvorexant）獲批治療AD失眠癥，這是睡眠/晝夜節(jié)律功能與阿爾茨海默病相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)步，期待這一領(lǐng)域內(nèi)開發(fā)更多藥物。

將睡眠/晝夜節(jié)律功能與AD之間關(guān)系的研究轉(zhuǎn)化為有益于民眾的社會(huì)效應(yīng)還需要做出更大的努力：醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取促進(jìn)睡眠和晝夜健康的措施，如優(yōu)化光照和限制睡眠期間的干擾等；神經(jīng)科醫(yī)生在治療記憶障礙患者時(shí)，評(píng)估睡眠衛(wèi)生習(xí)慣（包括使用抗組胺藥或酒精治療失眠癥）和阻塞性睡眠呼吸暫停；開發(fā)有效的睡眠/晝夜節(jié)律功能障礙篩查措施；通過公眾宣教向大家科普睡眠行為的正常或最佳范圍等等。

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