【中心科研】中山三院腦病中心邱偉教授Advanced Science：靶向抑制淋巴結T細胞活化，有效減輕多發(fā)性硬化免疫損傷

近日，我院腦病中心邱偉教授聯(lián)合國家納米科學中心聶廣軍和王海研究員在國際綜合學術期刊Advanced Science（中科院一區(qū)Top，IF= 17.5）發(fā)表題為“Targeting L-selectin Lymphocytes to Deliver Immunosuppressive Drug in Lymph Nodes for Durable Multiple Sclerosis Treatment”的研究論文。腦病中心趙宜鵬助理研究員和國家納米科學中心張杰博士為論文共同第一作者。

△圖1? 原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202300738，掃描二維碼可閱讀/下載全文

多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經系統(tǒng)自身免疫疾病，在國內被列為罕見病，患者需要終身使用免疫調節(jié)藥物。然而，長期用藥會帶來一定的副作用，且現(xiàn)有藥物只對部分患者有效，因此需要尋找更為長期并且有效的治療策略。

L-選擇素是淋巴細胞的歸巢受體，可以介導淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞從血管遷移到淋巴結。小分子化合物-芬戈莫德（FTY720）是一種鞘氨醇1-磷酸鹽（S1P）受體調節(jié)劑，能夠促進S1PR1的內化降解，阻止T淋巴細胞遷出淋巴結。課題組首先通過靶向L-選擇素使歸巢的T細胞攜帶FTY720，以將其更加精準地遞送到淋巴結中，從而顯著減少FTY720對其他外周器官的損傷。通過研究發(fā)現(xiàn)， FTY720能調控AKT-STAT3信號通路，降低T淋巴細胞轉錄因子T-bet的表達，從而抑制其激活和炎癥因子分泌。在EAE動物模型上，靶向L-選擇素的FTY720治療能有效降低外周T細胞的比例，改善行為學評分，減少中樞神經系統(tǒng)的炎性脫髓鞘病變。

此外，為延長藥物的作用時間，研究人員對FTY720進行CD47的修飾，并在治療的同時加入了生酮飲食。CD47可以和巨噬細胞膜表面受體SIRPα結合，釋放“Don’t eat me”信號，防止外周血中巨噬細胞對FTY720的吞噬清除作用，從而延長FTY720在體內的存留時間。而生酮飲食促進了歸巢T細胞對FTY720的攝取，能增加藥物在淋巴結的富集。人源化小鼠EAE模型實驗表明，該治療方式一次給藥即可在42天內持續(xù)降低外周T細胞的比例和炎癥因子水平，有效控制疾病進程，且對各器官無病理性損傷，從而解決了藥物給藥頻率高（每日給藥）、副作用大等問題（圖2）。

△圖2 a)FTY720通過L-選擇素在淋巴結中富集；b)CD47延長FTY720在體內的循環(huán)時間；c)一次給藥即可有效減少EAE模型行為學評分，d)降低外周T細胞比例并e)改善中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘損傷。

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最后，課題組分離MS患者外周血單個核細胞，并用靶向藥物進行體外處理。實驗結果表明，該靶向藥物可抑制巨噬細胞的吞噬作用并特異性地被T淋巴細胞攝取，促進T細胞S1PR1的內化降解并減少IL-2、IFN-γ和IL-17等炎癥因子的分泌，長期有效地抑制MS外周免疫炎癥水平（圖3）。