郭云蔚教授團隊發(fā)現(xiàn)代謝重編程在肝癌過程中的關(guān)鍵作用

發(fā)布人：黨委宣傳科 發(fā)布日期：2023-06-20

研究肝癌細胞的代謝重編程，對于闡明肝癌細胞的代謝調(diào)控機制并探索對應靶點治療具有重要意義。近日，中山大學附屬第三醫(yī)院郭云蔚教授團隊等在Cancer Research（中科院一區(qū)，IF=13.312）上發(fā)表題為“PTTG1 reprograms asparagine metabolism to promote hepatocellular carcinoma progression”的研究論著，發(fā)現(xiàn)在肝臟癌變及進展過程中，垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1（Pituitary tumor transforming gene 1, PTTG1）通過上調(diào)天冬酰胺合成酶（Asparagine synthase, ASNS）介導的天冬酰胺代謝，激活mTOR通路，從而促進肝癌細胞增殖及肝癌的進展。

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圖1：文章信息

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肝癌組織重新調(diào)整其代謝過程，滿足并維持肝癌細胞增殖的能量和代謝需求。ASNS催化天冬氨酸轉(zhuǎn)化為天冬酰胺，滿足腫瘤細胞對天冬酰胺的需求。PTTG1是一種垂體衍生的轉(zhuǎn)化基因，被認為對維持正常細胞周期調(diào)控有著重要作用，在腫瘤中的研究證實是一種參與增殖和代謝的原癌基因。團隊前期研究通過轉(zhuǎn)錄組學篩選出PTTG1是肝癌組織中上調(diào)最明顯的基因之一，但具體的作用及機制尚不明確。因此，探究PTTG1在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用及調(diào)控機制，對探索肝癌治療的新靶點至關(guān)重要。

郭云蔚教授團隊通過研究發(fā)現(xiàn)，PTTG1的高表達是肝細胞癌包括乙肝相關(guān)性肝細胞癌發(fā)生發(fā)展中重要的促進因素之一。HBx通過與PTTG1結(jié)合促進PTTG1的表達以及入核，并通過PTTG1發(fā)揮致癌作用。PTTG1通過與ASNS啟動子區(qū)域結(jié)合上調(diào)ASNS的表達，并進一步上調(diào)天冬酰胺代謝，激活mTOR通路，從而促進肝癌細胞增殖及肝癌的進展。

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圖2 PTTG1在肝細胞癌中表達升高

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團隊通過TCGA數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)PTTG1在肝細胞癌包括乙肝相關(guān)性肝癌中表達明顯升高，并進一步在人肝癌組織樣本及組織芯片中發(fā)現(xiàn)PTTG1蛋白表達升高（圖2）。因此，團隊構(gòu)建了PTTG1-/-小鼠，在DEN誘導的小鼠肝癌模型中，PTTG1-/-小鼠肝癌的發(fā)生發(fā)展受到了顯著的抑制。由于乙肝病毒感染仍是我國肝癌患者最主要的病因之一，而HBx在HBV致癌過程中發(fā)揮了重要的作用。因此，團隊進一步通過HBx轉(zhuǎn)基因小鼠與PTTG1-/-小鼠交配構(gòu)建了過表達HBx和PTTG1敲除的小鼠。無論是在HBx誘導的小鼠自發(fā)性肝癌模型，還是低劑量DEN誘導的小鼠肝癌模型中，PTTG1-/-小鼠肝癌的發(fā)生發(fā)展均受到了顯著抑制。在體內(nèi)及體外實驗中，通過Co-IP、分子對接、非靶向代謝組學、雙熒光素酶報告基因、染色質(zhì)免疫沉淀等實驗深入探討機制發(fā)現(xiàn)，HBx與PTTG1結(jié)合促進PTTG1的表達及核定位。PTTG1通過與ASNS啟動子區(qū)域結(jié)合上調(diào)ASNS的表達，并進一步上調(diào)天冬酰胺代謝，激活mTOR通路，從而促進肝癌細胞增殖及肝癌的進展（圖3）。這一研究成果闡明了肝細胞癌癌變過程中，代謝重編程的新機制，揭示了PTTG1通過ASNS介導的天冬酰胺代謝激活mTOR通路促進肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展，為肝細胞癌的防治提供了新的理論基礎(chǔ)及潛在的治療靶點。

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圖3 機制示意圖 PTTG1通過與ASNS啟動子區(qū)域結(jié)合上調(diào)ASNS的表達，并進一步上調(diào)天冬酰胺代謝，激活mTOR通路，促進肝癌細胞增殖及肝癌的進展

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郭云蔚教授的博士生周琦為論文的第一作者，郭云蔚教授為通訊作者，中山大學附屬第三醫(yī)院為論著的第一作者單位及通訊作者單位。該研究獲國家自然科學基金面上項目（(82170604, H0308）、廣州市科技計劃項目（(201803010018）支持。

論文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-22-3561/726351/