楊揚教授團隊發(fā)表最新研究成果：整合素CD51通過游離胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域促進肝細胞癌遠處轉(zhuǎn)移的全新機制

近日，我院楊揚教授肝臟外科團隊與中山大學中山醫(yī)學院項鵬教授團隊合作在肝臟病學頂級期刊Journal of Hepatology（IF=26）在線發(fā)表題為“Combined inhibition of surface CD51 and γ-secretase-mediated CD51 cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)整合素家族蛋白CD51促進肝細胞癌遠處轉(zhuǎn)移的全新機制，為以整合素為靶點的綜合腫瘤治療提供了重要理論支撐，開拓了未來發(fā)展思路，具有很強的臨床轉(zhuǎn)化價值。我院肝臟外科學科帶頭人楊揚教授，中山大學中山醫(yī)學院項鵬教授作為共同通訊作者。

圖1：文章信息

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肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）作為全球第二大致死惡性腫瘤，在確診時往往已伴發(fā)遠處轉(zhuǎn)移，嚴重限制了肝癌患者預(yù)后。然而針對其遠處轉(zhuǎn)移，目前可用的治療手段十分有限。進一步明確肝癌在遠處轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，進而開發(fā)相應(yīng)的靶向治療策略，對改善晚期肝癌患者預(yù)后至關(guān)重要。

由于HCC患者通常有明確的前驅(qū)病理學改變，即“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲，超過80%的HCC患者具有纖維化或肝硬化背景。針對這一特征，大量研究證實了纖維化腫瘤微環(huán)境與肝癌惡性進展及患者預(yù)后的高度相關(guān)性。作為主要胞膜蛋白家族之一，整合素家族是腫瘤細胞與微環(huán)境密切通訊的關(guān)鍵媒介，對于多種實體腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移均具有促進作用。也因此，整合素家族被認為是極具前景的晚期腫瘤治療靶點。其中，針對整合素αv（CD51）的藥物開發(fā)與臨床試驗最為火熱。以西侖吉肽（cilengitide）作為代表的小分子CD51抑制劑在臨床前及早期臨床研究中均表現(xiàn)出良好的安全性及抗腫瘤效果。然而，在大規(guī)模III期臨床研究中，cilengitide卻并未展現(xiàn)出有效的抗腫瘤效應(yīng)，研究最終以失敗告終，失敗的原因也尚未闡明。

針對這一問題，研究人員系統(tǒng)性闡明了CD51作為腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵分子，存在一種潛在的作用機制“逃逸”了西侖吉肽的抑制作用。具體而言，CD51可接受γ-分泌酶(γ-secretase)介導的跨膜切割并產(chǎn)生游離的CD51胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（CD51-ICD）。而CD51-ICD能夠“忽視”西侖吉肽的抑制作用而獨立發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)。進一步，研究人員通過多種臨床相關(guān)動物模型發(fā)現(xiàn)當聯(lián)合γ-分泌酶抑制劑LY3039478時，以西侖吉肽為基礎(chǔ)的治療顯示出顯著改善的抗腫瘤效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)提示西侖吉肽及LY3039478聯(lián)合療法是一種具有前景的肝癌治療策略，為在臨床環(huán)境中重新評估西侖吉肽提供了理論基礎(chǔ)，并強調(diào)了在未來針對CD51的臨床試驗中確定更精確的患者亞群的重要性。

圖2：機制模式圖

肝臟外科暨肝移植中心團隊是中山三院肝癌中心的重要組成部分之一，楊揚教授作為肝癌中心主任，始終立足于臨床問題，堅持“From bench to beside”理念，長期致力于肝臟腫瘤及肝癌肝移植圍術(shù)期綜合治療手段的開發(fā)及臨床應(yīng)用探索。本次發(fā)現(xiàn)是團隊又一重大研究成果，為中晚期肝癌患者的綜合治療提供了新的治療思路。未來中山三院肝臟外科暨肝移植中心團隊將繼續(xù)著眼肝臟外科臨床前沿問題，結(jié)合基礎(chǔ)研究與臨床探索，進一步推動科研成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

（原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.007）