Redox Biology：中山大學(xué)戎利民/項(xiàng)鵬/汪建成/劉斌教授團(tuán)隊(duì)解析間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷新機(jī)制
? ??近日，中山大學(xué)戎利民/項(xiàng)鵬/汪建成/劉斌教授研究團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊Redox Biology（中科院一區(qū)Top期刊，IF=11.4）發(fā)表了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植治療脊髓損傷的新機(jī)制：“Mesenchymal stem cell attenuates spinal cord injury by inhibiting mitochondrial quality control-associated neuronal ferroptosis”,?發(fā)現(xiàn)MSC能夠靶向性地傳遞線粒體至神經(jīng)元，從而抑制神經(jīng)元鐵死亡并最終促進(jìn)脊髓損傷神經(jīng)功能恢復(fù)。首次提出:脊髓損傷后線粒體質(zhì)量控制（mitochondrial quality control，MQC）紊亂所介導(dǎo)的神經(jīng)元鐵死亡是脊髓損傷后神經(jīng)元死亡的主要形式之一。這一發(fā)現(xiàn)將干細(xì)胞治療、線粒體穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)元死亡有機(jī)地聯(lián)系起來，首次從亞細(xì)胞器角度解析了間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷后線粒體相關(guān)神經(jīng)元死亡的新機(jī)制，同時為開發(fā)基于干細(xì)胞載體的線粒體療法以改善創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的理論基礎(chǔ)。
? ? ? 中山三院骨科學(xué)科帶頭人戎利民教授為通訊作者，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授、中山七院汪建成特聘研究員、中山三院骨科主任劉斌教授為合作通訊作者，中山三院脊柱外科姚森譽(yù)博士研究生為論文第一作者，中山三院脊柱外科龐卯副主任醫(yī)師、中山醫(yī)學(xué)院本科生王彥恒、中山三院脊柱外科博士研究生王曉康為共同第一作者。? ?
? ? ? 研究團(tuán)隊(duì)首先通過單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)急性期脊髓損傷時，一方面，相較于其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)元的數(shù)量明顯減少；另一方面，脊髓損傷前后神經(jīng)元的差異基因明顯富集于鐵死亡相關(guān)的生物學(xué)過程，基因譜表達(dá)呈現(xiàn)促進(jìn)鐵死亡的分子模式。此外，原位的動物組織學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明急性期脊髓損傷時神經(jīng)元呈現(xiàn)明顯的鐵死亡表型（圖1）。
圖1?單細(xì)胞測序分析和動物組織學(xué)揭示脊髓損傷后神經(jīng)元主要發(fā)生鐵死亡
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? ? ? 進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡神經(jīng)元發(fā)生線粒體功能障礙，伴隨著線粒體動力學(xué)失衡和線粒體自噬過度。這表明細(xì)胞器水平的線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)元線粒體穩(wěn)態(tài)失衡，加劇了神經(jīng)元鐵死亡（圖2）。
圖2?鐵死亡神經(jīng)元存在線粒體質(zhì)控紊亂
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? ? ? ?為進(jìn)一步探索糾正神經(jīng)元線粒體功能障礙的干預(yù)途徑，研究團(tuán)隊(duì)基于MSC傳遞線粒體的特性，創(chuàng)新性地提出了以MSC為線粒體移植的生物載體，通過傳遞線粒體以靶向神經(jīng)元線粒體質(zhì)控的整體性思路，創(chuàng)新性地揭示了MSC通過隧道納米管（tunneling nanotube，TNT）高效地將功能性線粒體轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元內(nèi)，與損傷線粒體融合，有效地減少神經(jīng)元線粒體分裂和線粒體自噬，動態(tài)地、整體地恢復(fù)了線粒體網(wǎng)絡(luò)的功能活性，最終抑制了神經(jīng)元鐵死亡，促進(jìn)神經(jīng)元存活（圖3）。
圖3?MSC通過線粒體傳遞促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)的機(jī)制示意圖
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? ? ? 最終，在小鼠脊髓損傷模型上，研究團(tuán)隊(duì)通過脊髓局部注射將MSC移植到脊髓損傷處，并在體內(nèi)追蹤觀察到MSC來源的線粒體進(jìn)入脊髓神經(jīng)元中。研究結(jié)果顯示，體內(nèi)注射的MSC通過靶向神經(jīng)元的線粒體傳遞機(jī)制，恢復(fù)了神經(jīng)元的鐵死亡表型，改善了脊髓損傷小鼠的運(yùn)動功能（圖4）。
圖4 MSC通過傳遞線粒體減輕脊髓損傷后神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡恢復(fù)運(yùn)動功能
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? ? ?該研究得到了國家自然科學(xué)基金（82102642、U22A20297、82172433、82072455、81971372、32170799、82372400），廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃（2019B020236002）、廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（202102080212）、廣東省“杰青”（2023B1515020016）、廣東省自然（2023A1515010313）等項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102871
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? ? ? ?中山三院脊柱外科是國家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)單位、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目“干細(xì)胞治療脊髓損傷”首席單位、國家藥監(jiān)局“細(xì)胞類產(chǎn)品質(zhì)量研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”主任單位、廣東省微創(chuàng)脊柱外科工程技術(shù)研究中心主任單位、廣東省微創(chuàng)脊柱外科質(zhì)量控制中心主任單位、中國醫(yī)師協(xié)會骨科醫(yī)師分會微創(chuàng)學(xué)組組長單位，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會脊柱脊髓專業(yè)委員會副主任委員單位，廣東省醫(yī)學(xué)會脊柱外科學(xué)分會主委單位，廣東省醫(yī)師協(xié)會骨科醫(yī)師分會主委單位。團(tuán)隊(duì)聚焦于微創(chuàng)脊柱外科、脊髓損傷修復(fù)的基礎(chǔ)與臨床研究。授權(quán)國家發(fā)明和實(shí)用新型專利24項(xiàng)，獲得廣東省科技進(jìn)步一等獎、三等獎、中山大學(xué)最高學(xué)術(shù)獎芙蘭獎各1項(xiàng)。在學(xué)科帶頭人戎利民教授的帶領(lǐng)下，牽頭世界上規(guī)模最大、病程覆蓋最全的 “臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷”的臨床研究，相關(guān)成果為推動干細(xì)胞臨床治療走向規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化提供了重要支撐，造福了廣大脊髓損傷患者，現(xiàn)如今進(jìn)一步提出了利用生物學(xué)（干細(xì)胞、外泌體、生物材料）和工程學(xué)（腦控外骨骼機(jī)器人）的方法治療脊髓損傷的“雙腿走”策略，努力為推進(jìn)健康中國建設(shè)，譜寫中國“腦計(jì)劃”事業(yè)發(fā)展新篇章做出更多貢獻(xiàn)。
