Annals of Neurology｜腦病中心神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)關(guān)于自身免疫性腦炎遺傳機(jī)制研究取得進(jìn)展

發(fā)布人：精神與神經(jīng)疾病研究中心發(fā)布日期：2024-02-26

近日，我院腦病中心神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)病學(xué)旗艦期刊Annals of Neurology（中科院一區(qū)Top，IF=11.2）發(fā)表了題為 “Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy is associated with HLA-A*3303 and HLA-DPB1*0501”的研究論文。該研究由我院腦病中心神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)聯(lián)合德國Borstel研究中心及海南婦女兒童醫(yī)學(xué)中心等國內(nèi)外16家單位共同完成。腦病中心舒崖清為論文第一作者，我院客座教授、德國Borstel研究中心余新華，腦病中心邱偉為論文共同通訊作者。

研究背景

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病（GFAP-A）是一種新型的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病，臨床表現(xiàn)為腦膜、腦實(shí)質(zhì)、脊髓、視神經(jīng)、周圍神經(jīng)受累。由于該病臨床異質(zhì)性強(qiáng)，機(jī)制不清楚，極易誤診，預(yù)后差。該病屬于罕見病，好發(fā)于青壯年，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此，闡明該病發(fā)病病因與機(jī)制甚為關(guān)鍵。

研究結(jié)果

本研究在國際上率先對(duì)GFAP-A疾病HLA基因進(jìn)行鑒定分析，發(fā)現(xiàn)GFAP-A發(fā)病易感性相關(guān)的基因：HLA-A*3303和HLA-DBP1*0501。另外，除了和疾病的易感性相關(guān)外，HLA-A*3303還和臨床指標(biāo)顯著相關(guān)，提示這一HLA- I類分子和疾病的嚴(yán)重程度和/或?qū)χ委煹姆磻?yīng)相關(guān)。

通過對(duì)HLA基因分型發(fā)現(xiàn)，GFAP-A疾病易感性和HLA-A*3303?(OR = 2.02, 95% CI = 1.32 – 3.06, P = 0.00072, Padj. = 0.046) 以及?HLA-DBP1*0501?(OR = 0.51, 95% CI = 0.36 – 0.71, P = 0.000048, Padj. = 0.0062) 顯著相關(guān)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，和不攜帶HLA-A*3303的GFAP-A患者相比，攜帶HLA-A*3303的GFAP-A患者臨床指標(biāo)也存在顯著差異，例如住院時(shí)長更長，血糖水平更高等?（圖1）。

△圖1??HLA-A*33?與臨床指標(biāo)住院時(shí)間以及血糖水平的關(guān)系。

最后，研究人員預(yù)測了GFAP蛋白中與HLA-A*3303和DPB1*0501這兩個(gè)疾病相關(guān)HLA分子結(jié)合的肽段，并且對(duì)這些肽段與相應(yīng)的HLA分子的相互作用進(jìn)行了三維結(jié)構(gòu)的模擬分析（圖2）。

△圖2 HLA-GFAP蛋白相互作用的三維結(jié)構(gòu)模擬

研究意義

本研究提示自身反應(yīng)性T細(xì)胞 (尤其是CD8+ T 細(xì)胞) 參與了GFAP-A疾病的發(fā)生和進(jìn)展。因此，該研究首次揭示HLA等遺傳因素在GFAP-A發(fā)病中的作用，不僅為GFAP-A遺傳免疫研究奠定基礎(chǔ)，還為臨床精準(zhǔn)治療GFAP-A提供新思路。

腦病中心自身免疫性腦炎基礎(chǔ)與臨床的國際發(fā)聲

近年來，腦病中心邱偉、舒崖清課題組一直致力于自身免疫性腦炎這一類罕見病臨床與基礎(chǔ)研究。聯(lián)合國內(nèi)同行，建立臨床隊(duì)列，從遺傳病因?qū)W、機(jī)制、診斷標(biāo)記物等多維度進(jìn)行深入探討，取得了一系列原創(chuàng)性研究成果：首次發(fā)現(xiàn)了自身免疫腦炎睡眠相關(guān)的腦電生物標(biāo)志物（Neurology，2024，已接收）；首次構(gòu)建NMDAR腦炎的人源化小鼠模型（Journal of Neuroinflammation，2023）；首次報(bào)道NMDAR腦炎易感基因HLA_DRB1*16:02（Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry，2019）等。未來，中山三院腦病中心將繼續(xù)依托國家神經(jīng)區(qū)域醫(yī)療中心（中南區(qū)）的建設(shè)，全力發(fā)揮神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)的亞專科優(yōu)勢，積極與國內(nèi)、國外同行合作研究，促進(jìn)診療水平提升，更好滿足人民群眾健康需求。