腦病中心邱偉教授牽頭的一項(xiàng)多發(fā)性硬化IV期臨床藥物試驗(yàn)最新結(jié)果公布：國(guó)人特立氟胺療效與安全性不受基因多態(tài)性影響

發(fā)布人：精神與神經(jīng)疾病研究中心 發(fā)布日期：2024-02-18
多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘和神經(jīng)退行性疾病，是我國(guó)青壯年致殘的主要疾病之一，造成極大的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。在不同族群間，MS的流行病學(xué)、疾病特征以及治療反應(yīng)等存在差異。我國(guó)漢族人群中ABCG2c.421C>A（rs2231142）突變率顯著高于歐美白種人，約為34％[1]，這可能影響疾病修正治療（DMT）藥物在中國(guó)患者群體中的藥代動(dòng)力學(xué)（PK），并可影響療效與安全性。
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特立氟胺是一種經(jīng)典的DMT藥物，其在中國(guó)MS患者中的暴露特征是怎樣的？與藥物安全性存在何種關(guān)聯(lián)？為進(jìn)一步驗(yàn)證特立氟胺在中國(guó)MS患者群體中的PK與安全性特征，由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心邱偉教授牽頭，包括復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院全超教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院周紅雨教授、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院楊歡教授等在內(nèi)的全國(guó)18家醫(yī)學(xué)中心，共同開(kāi)展了特立氟胺治療復(fù)發(fā)型MS（RMS）的Ⅳ期臨床研究。近期，該研究結(jié)果正式發(fā)表在Chinese Medical Journal?期刊上[2]。

[原文鏈接（需要復(fù)制鏈接到瀏覽器打開(kāi)）：https://journals.lww.com/cmj/fulltext/9900/safety_of_teriflunomide_in_chinese_adult_patients.949.aspx]
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圖 特立氟胺IV期研究結(jié)果公布

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循證證據(jù)鏈再添一環(huán)，特立氟胺開(kāi)啟中國(guó)IV期臨床試驗(yàn)

此前TOWER研究顯示，中國(guó)亞組人群經(jīng)特立氟胺（14mg）治療后較安慰劑可顯著降低患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）達(dá)71.2%（P=0.0012），降低幅度高于TOWER全球總體人群的36.3%，其不良事件發(fā)生率與總體人群保持一致[3]。
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ABCG2c.421C>A是中國(guó)MS患者人群的重要特征，較高的ABCG2等位基因頻率可能導(dǎo)致乳腺癌耐藥蛋白（BRCP）活性降低，影響特立氟胺在胃腸道、肝臟和大腦的運(yùn)輸，從而顯著影響特立氟胺的PK，可能對(duì)特立氟胺在中國(guó)患者體內(nèi)暴露的個(gè)體間差異起關(guān)鍵作用。
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在本項(xiàng)為期24周、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)對(duì)照、前瞻性、臨床干預(yù)的IV期研究中，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)，從國(guó)內(nèi)18個(gè)中心招募18~55歲、EDSS評(píng)分≤5.5分的RMS患者，最終納入81例進(jìn)行分析，將入組患者分為rs2231142野生型（40例）和rs2231142突變型（42例）2組，所有入組受試者均接受每日14mg特立氟胺口服治療，治療持續(xù)24周。本研究的主要終點(diǎn)是特立氟胺14mg治療24周期間，ABCG2（rs2231142）基因多態(tài)性與特立氟胺暴露之間的關(guān)系，次要終點(diǎn)是兩組患者在特立氟胺治療24周期間的不良反應(yīng)（AE）特征。
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研究期間在第8、12、16、20、24周每次給藥前1h采集血樣進(jìn)行PK分析，測(cè)量特立氟胺谷濃度，并采用非線性混合效應(yīng)建模軟件進(jìn)行群體PK（PPK）分析，對(duì)影響PK的協(xié)變量，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（年齡、性別、體重、體重指數(shù)）、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（肌酐清除率、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、吸煙）和ABCG2基因多態(tài)性進(jìn)行觀察與分析，確定顯著的協(xié)變量，研究過(guò)程中通過(guò)AE報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（每周）、體格檢查（第1、第2和第8周）、生命體征（每周）和妊娠檢測(cè)（第1、第5和第8周）來(lái)評(píng)估特立氟胺安全性。
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ABCG2多態(tài)性和年齡不影響PK特征，特立氟胺安全性仍然“堅(jiān)挺”

在該項(xiàng)研究中，突變型組MS患者平均年齡為33.7歲，野生型組為31.4歲，兩組間患者的基線特征無(wú)顯著差異。PK分析的結(jié)果顯示，特立氟胺的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可通過(guò)一階吸收與消除的單室模型描述，分析協(xié)變量時(shí)發(fā)現(xiàn)，體重是一個(gè)顯著的協(xié)變量，可影響特立氟胺的分布，而ABCG2多態(tài)性和年齡不影響PK特征，最終PPK模型參數(shù)為：表觀清除率CL/F（L/h）=0.0086；表觀分布容積V/F（L）=4.55X（體重/60）1.39；吸收速率Ka（h-1）=2.3。
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在第8周時(shí)，突變型組和野生型組的特立氟胺血漿濃度-時(shí)間曲線均達(dá)到基于PK參數(shù)計(jì)算的穩(wěn)態(tài)的80%，并在24周時(shí)給藥時(shí)出現(xiàn)重疊，表明兩組之間的PK譜類似，血漿藥物濃度—時(shí)間曲線下面積（AUCtau）的幾何平均值[標(biāo)準(zhǔn)差]分別為1731.3[769]μg?h/mL和1564.5[1053]μg?h/mL，基本保持一致。
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安全性結(jié)果顯示，突變型組和野生型組的藥物暴露中位持續(xù)時(shí)間分別為167.0天（27~170天）和167.0天（55~168天）?？傮w上有87.8%（72/82）的患者至少報(bào)告了一例AE，突變型組AE率為92.9%（39/42），野生型組為82.5%（33/40），比例基本相似。兩組感染、侵襲性疾病及ALT/AST升高的發(fā)生率無(wú)明顯差異，常見(jiàn)AE與TOWER研究中國(guó)亞組中的基本一致。
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突變型組中最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAE）是尿路感染（21.4%）、頭痛（21.4%）和腹瀉（16.7%），而野生型組為尿路感染（27.5%）、頭痛（20.0%）和脫發(fā)（20.0%），大多數(shù)受試者可從TEAE中恢復(fù)，無(wú)后遺癥，研究期間無(wú)死亡病例，臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、生命體征或心電圖無(wú)臨床顯著異常，研究過(guò)程中導(dǎo)致永久停藥的TEAE發(fā)生率顯著低于TOWER研究中國(guó)亞組和總體人群（2.4% vs 13.0%vs 23.3%）。
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小結(jié)

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MS具有種族異質(zhì)性，由于人種差異，中國(guó)患者存在不同的DMT藥物暴露特征，從而造成藥物在療效與安全性上出現(xiàn)差異。本次特立氟胺IV期臨床研究共觀察了24周，準(zhǔn)確反映了臨床用藥情況，并評(píng)估了特立氟胺在中國(guó)MS患者群體中的暴露特征，這對(duì)于MS患者的個(gè)體化治療具有重要意義。

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本項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，每日一次口服特立氟胺14 mg，在具有ABCG2遺傳多態(tài)性的突變型組和沒(méi)有遺傳多態(tài)性的野生型組中具有類似的全身暴露，且安全性保持一致。此外，相比全球RMS患者在特立氟胺治療3~3.5個(gè)月時(shí)才能緩慢達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，本次研究中的中國(guó)患者在治療8周時(shí)藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。

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參與本研究的專家名單：
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，全超教授
四川大學(xué)華西醫(yī)院，周紅雨教授
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，楊歡教授
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院，焦正教授、陳月婷教授
山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，張美妮教授
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，張寶榮教授
河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，檀國(guó)軍教授
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，卜碧濤教授
吉林大學(xué)第一醫(yī)院，金濤教授
內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，李春陽(yáng)教授
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，薛群教授
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，董會(huì)卿教授
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，施福東教授
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，秦新月教授
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，張星虎教授
北京大學(xué)第一醫(yī)院，高楓教授
北京醫(yī)院，張華教授
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院，王佳偉教授
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，胡學(xué)強(qiáng)教授、邱偉教授
參考文獻(xiàn)：
[1] Jia D, Zhang Y, Yang C. The incidence and prevalence, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis in China: a narrative review[J]. Neurol Sci. 2022 , 43(8): 4695-4700.
[2]?Quan Chao, Zhou Hongyu, Yang Huan,et al. Safety of teriflunomide in Chinese adult patients with relapsing multiple sclerosis: A phase IV, 24-week multicenter study. Chinese Medical Journal ():10.1097/CM9.0000000000002990, February 05, 2024.
[3] Qiu W, Huang DH, Hou SF, et al . Efficacy and Safety of Teriflunomide in Chinese Patients with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis: A Subgroup Analysis of the Phase 3 TOWER Study. Chin Med J (Engl). 2018, 131(23):2776-2784.
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