腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊9項研究成果在Brain＆Brain PET年會展示
6月12日-15日，由國際腦血流和代謝學會（The International Society for Cerebral Blood Flow and Metabolism，ISCBFM）、地方組織委員會和項目委員會聯(lián)合舉辦的“2023年國際定量腦功能會議（Brain & Brain PET 2023）”在澳大利亞布里斯班召開。會議就各類神經(jīng)科學前沿研究，尤其是大腦功能、代謝和腦血流等領域進行交流探討。來自中山大學附屬第三醫(yī)院精神與神經(jīng)疾病研究中心（以下簡稱“腦病中心”）的神經(jīng)血管及免疫團隊在會上作9項最新研究成果分享，包括7項口頭報告及2項壁報展覽形式展覽。其中，腦病中心研究生通過深入?yún)⑴c實驗設計、數(shù)據(jù)分析和科研討論，展現(xiàn)出了良好的創(chuàng)新思維、科研能力和獨立思考能力，為團隊的研究工作做出了重要貢獻。
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蔡蔚副研究員在大會上作題為“Multifaced Activities of Macrophage after Initiation of Phagocytosis in Cerebral Vascular Disorders”的專題報告，系統(tǒng)介紹了我院腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊在相關領域的研究結果。巨噬細胞通過細胞吞噬作用在腦血管疾病中發(fā)揮重要功能。一方面，吞噬激活的巨噬細胞可釋放炎性因子和趨化因子，吸引和激活其他免疫細胞，形成炎癥病變區(qū)域；另一方面，巨噬細胞通過吞噬和消化病理性物質清除腦血管中的炎癥和壞死細胞，起到保護神經(jīng)元和腦組織的作用。此外，巨噬細胞還參與了血管重塑和修復過程，通過釋放生長因子和細胞外基質分子，促進血管內皮細胞增殖和修復，有助于恢復腦血管的功能。
圖1：蔡蔚副研究員作專題報告
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神經(jīng)內科沈施施博士后通過壁報展示了多發(fā)性硬化的相關研究成果。多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是由免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊并損害神經(jīng)元的髓鞘繼而導致炎癥和脫髓鞘的一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近期研究表明巨噬細胞在MS中獲得激活并參與炎性反應。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞胞外網(wǎng)捕（Macrophage Extracellular Traps，METs）通過破壞血腦屏障并加速炎性脫髓鞘的過程，在起病過程中承擔重要作用。研究表明，METs釋放會破壞血腦屏障完整性，導致免疫細胞和炎性介質進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，加劇炎癥反應和脫髓鞘病變。METs還能直接對神經(jīng)元及其髓鞘產(chǎn)生毒性作用，加速髓鞘脫失與神經(jīng)損傷。
圖2：沈施施博士后進行壁報展示
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神經(jīng)內科蘇曉桃博士作題為《Bone Marrow-darived Mesonchymal Stem Cell Ameliorates Post-stroke Enterobacterial Translocation through Liver-Gut Axis》的分享。腸道菌群移位是導致急性缺血性卒中患者致死性感染的主要誘因。相當多的證據(jù)表明，間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cell, MSC）有效地改善中風預后。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊報道，中風后腦缺血造成機體糖皮質激素水平反應性升高，從而引起杯狀細胞粘蛋白的生產(chǎn)減少，進而腸道黏液層變薄，機體發(fā)生顯著的腸道菌群易位。骨髓間充質干細胞（BM-MSC）的移植恢復了粘蛋白分泌能力并維持了黏液層厚度，進而保持了腸道菌群的平衡，防止了細菌入侵。機制層面，轉移的BM-MSCs定位于肝臟中，并增強肝細胞的PPARγ信號通路，使得HSD11B2和SRD5A1的表達增加，而HSD11B1的水平下調；這些改變促進了糖皮質激素的分解代謝，進而恢復粘蛋白生成。團隊研究結果表明，MSC轉移改善卒中后腸道屏障完整性的破壞，并通過增強肝臟對糖皮質激素的代謝而抑制腸道細菌易位。
圖3：蘇曉桃博士進行大會發(fā)言
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神經(jīng)內科黃惠蓬博士作題為《Anxiety Exacerbates Damage of Neurovascular Unit in Cerebral Amyloid Angiopathy through Induction of Neutrophil Extracellular Traps》的專題分享。中性粒細胞網(wǎng)捕死亡（NETosis）是一種強有力的殺傷手段，研究表明，淀粉樣蛋白能夠引起中性粒細胞發(fā)生網(wǎng)捕死亡。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，腦血管淀粉樣?。–erebral Amyloid Angiopathy，CAA）小鼠模型腦中中性粒細胞浸潤增加，并以NETosis的形式參與腦血管淀粉樣變的進展；抑制中性粒細胞向腦部趨化或者抑制其網(wǎng)捕死亡的發(fā)生能夠暫緩淀粉樣蛋白的沉積并減少血管緊密連接蛋白丟失和髓鞘損失，最終改善疾病動物模型。
圖4：黃惠蓬博士進行大會發(fā)言
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神經(jīng)內科胡夢顏博士作題為《Senile Perivascular Macrophage Promotes Microglial Senescence through Large Extracellular Vesicles in CAA》的專題分享。血管周圍巨噬細胞（Perivascular Macrophages, PVM）首先遭遇沉積蛋白Aβ1-40（Aβ40），然而PVM受Aβ40刺激后傳遞給小膠質細胞的信息尚不明確。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，PVM遇到Aβ40會產(chǎn)生復制性衰老并釋放CD5L負載的胞外小體，其通過激活CD16-ARF信號傳導進而促進小膠質細胞衰老。衰老的小膠質細胞清除功能受損，將加速CAA的發(fā)病和進展。阻斷CD5L和CD16之間的相互作用是對抗CAA中小膠質細胞衰老的一種潛在且充滿前景的治療策略。
圖5：胡夢顏博士發(fā)言
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神經(jīng)內科李春儀博士作題為《NOTCH3 Mutation Causes Glymphatic Dysfunction and Brain Presenility in CADASIL》的專題分享。CADASIL是由NOTCH3突變引起的最常見的單基因遺傳性腦小血管病，既往已有報道CADASIL患者腦部有血管周圍間隙增大和腦萎縮改變，但具體機制不明。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，CADASIL大腦星形膠質細胞中AQP4的表達減少，導致CADASIL小鼠腦類淋巴系統(tǒng)的流入和流出功能障礙；進一步發(fā)現(xiàn)，AQP4的下調是由于NOTCH3突變導致RUNX1-cMYB信號通路下調，而該通路參與調節(jié)AQP4的轉錄。通過基于AAV的基因治療增強星形膠質細胞中AQP4的表達，可以恢復CADASIL小鼠的腦類淋巴系統(tǒng)功能并緩解腦早衰。
圖6：李春儀博士發(fā)言
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神經(jīng)內科助理研究員王施思作題為《Agomelatine Promotes Differentiation of Oligodendrocyte Precursor Cells and Preserves White Matter Integrity after Cerebral Ischemic Stroke》的專題分享。急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke, AIS）是由于腦部供血中斷引發(fā)的神經(jīng)細胞死亡，其亦會損害白質，進而影響神經(jīng)元間正常通信。少突膠質前體細胞在急性腦梗死后可分化為少突膠質細胞繼而促進神經(jīng)損傷的修復與再生。阿戈美拉汀（Agomelatine）是一種用于治療抑郁癥和其他心理健康問題的藥物，其在白質損傷中的作用尚未報道。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊研究表明，Agomelatine在腦缺血性中風后有促進少突膠質前體細胞分化和保護白質完整性的作用。
圖7：王施思助理研究員發(fā)言
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神經(jīng)內科劉宇欣碩士在大會上發(fā)言表示，近些年來，AIS的血管內介入治療取得很大進展，目前學界和臨床界傾向于打破治療時間窗的6h黃金界限，逐步計劃將時間窗后推。為配合好這一新理念，使用有效藥物可保護缺血半暗帶內各種細胞成分，改善血管再通治療的療效。研究表明，褪黑素可以保護腦血管內皮細胞（BVECs）免受缺血-再灌注損傷。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，褪黑素通過減輕內質網(wǎng)應激和清除頑固性應激顆粒對缺血-延遲再灌注后的BVECs發(fā)揮雙時相保護作用。前期的研究成果支持褪黑素是一種可行的治療方法，可以輔助延長AIS取栓治療的時間窗。
圖8：劉宇欣碩士進行大會發(fā)言
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神經(jīng)內科康新梅博士后以壁報形式展示了急性缺血性腦卒中的相關研究成果。急性缺血性腦卒中是一種常見的神經(jīng)血管疾病，其主要特征為腦部缺血導致的神經(jīng)元損傷。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，胸腺肽α1（Thymosin alpha 1，Tα1）可以通過上調覺醒素受體1（Hypocretin Receptor 1，HCRTR1）來改善急性缺血性腦卒中的預后，促進神經(jīng)元存活。這為開發(fā)Tα1作為治療急性缺血性腦卒中的潛在藥物提供了科學依據(jù)，并為進一步研究腦卒中發(fā)病機制和治療提供了新的方向。
圖9：康新梅博士后進行壁報展示
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我院腦病中心常務副主任陸正齊教授表示，神經(jīng)血管免疫團隊所展示的新技術和新發(fā)現(xiàn)，其研究重點是探索巨噬細胞在腦血管疾病中的作用。研究團隊通過蛋白質組學與分子模擬技術揭示了巨噬細胞與腦淀粉樣血管病之間的重要相互作用機制，為開發(fā)腦淀粉樣血管病治療方案提供了創(chuàng)新且有可行性的思路；通過多種實驗手段表明阿戈美拉汀是臨床實踐中有待發(fā)掘的治療方法，可在卒中后促進神經(jīng)功能恢復。這些研究成果突破性地為神經(jīng)血管免疫領域的深入研究和臨床轉化提供了新的思路和策略。團隊的相關工作為探索腦血管疾病的發(fā)病機制和治療方法提供了寶貴的貢獻。
我院腦病中心辦公室主任邱偉表示，中山大學附屬第三醫(yī)院腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊在2023年的Brain & Brain PET會議上展示了豐碩的研究成果，包括7項口頭發(fā)言和2項壁報交流。這些研究成果覆蓋了神經(jīng)血管免疫領域的基礎研究和臨床轉化研究。其中，通過多維度篩選發(fā)現(xiàn)巨噬細胞胞外網(wǎng)捕并加速炎性脫髓鞘的機制，探索巨噬細胞在MS發(fā)病中的重要作用；通過搭建干細胞治療與多組學分析平臺，發(fā)揮多學科團隊協(xié)助力量，系統(tǒng)鉆研神經(jīng)血管免疫疾病及其相關并發(fā)癥，創(chuàng)見性研究干細胞治療急性腦梗死中菌群轉位的分子機制；基于AAV的基因治療增強星形膠質細胞中AQP4的表達，恢復CADASIL小鼠的腦類淋巴系統(tǒng)功能并緩解腦早衰。這些創(chuàng)新研究為神經(jīng)血管免疫患者的綜合治療和精準管理模式提供了理論支撐。同時，團隊重視研究生培養(yǎng)，通過為他們提供發(fā)展的舞臺和機遇，促使研究生在神經(jīng)血管免疫領域的研究中獲得成長和成功。
