前沿速遞 |? 中山大學(xué)項(xiàng)鵬/楊揚(yáng)于J Hepatol 發(fā)文轉(zhuǎn)移性肝癌的潛在治療新策略
整合素αv（ITGAV，CD51）被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展多個(gè)階段的關(guān)鍵成分。然而，西侖吉肽（cilengitide，一種靶向表面CD51的特異性抑制劑）的臨床失敗表明CD51促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的未知機(jī)制的重要性。
2023年8月18日，中山大學(xué)項(xiàng)鵬及楊揚(yáng)共同通訊在Journal of Hepatology（IF=26）在線發(fā)表題為“Combined inhibition of surface CD51 and γ-secretase-mediated CD51 cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)CD51可以通過(guò)γ-分泌酶的跨膜切割產(chǎn)生一個(gè)功能性的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(CD51-ICD)，裂解的CD51-ICD通過(guò)促進(jìn)氧化磷酸化(OXPHOS)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。
該研究發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)衍生的骨膜蛋白是CD51切割的主要驅(qū)動(dòng)因素。最后，該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)添加γ分泌酶抑制劑LY3039478時(shí)，西倫吉肽為基礎(chǔ)的治療在患者來(lái)源的異種移植物(PDX)和小鼠異種移植物模型中都顯示出顯著的改善。綜上所述，該研究揭示了CD51對(duì)HCC進(jìn)展先前未被認(rèn)識(shí)到的作用機(jī)制，揭示了西侖吉肽治療失敗的根本原因，并支持CD51靶向聯(lián)合治療在臨床上的轉(zhuǎn)化前景。
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肝細(xì)胞癌(HCC)是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率不斷上升。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是HCC相關(guān)死亡的主要原因。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的過(guò)程，包括上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移集落形成，這需要一個(gè)復(fù)雜的包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通訊網(wǎng)絡(luò)。盡管癌癥研究取得了進(jìn)展，但對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)控因子仍然知之甚少，并且缺乏針對(duì)轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)嚴(yán)重影響了HCC患者的預(yù)后。
超過(guò)80%的HCC病例具有纖維化或肝硬化背景，這使得人們對(duì)纖維化生態(tài)位在HCC轉(zhuǎn)移中的作用進(jìn)行了深入研究。有報(bào)道稱，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)通過(guò)多種途徑促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，包括細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)快速重塑、細(xì)胞因子分泌等。值得注意的是，整合素家族通過(guò)直接與ECM組分結(jié)合并激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)傳導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)。在整合素家族成員中，整合素αv(CD51)因其在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用而備受關(guān)注。FAK是CD51的主要下游激酶，可預(yù)測(cè)HCC患者的生存結(jié)果。此外，幾種CD51配體，包括骨橋蛋白(OPN)和纖連蛋白(FN)，被鑒定為轉(zhuǎn)移性HCC特征的主要蛋白質(zhì)，可作為肝移植后患者腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。
針對(duì)CD51，研究人員已經(jīng)開發(fā)并試驗(yàn)了幾種選擇性拮抗劑。其中，西倫吉肽在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的效果，并在1/2期研究中證明了其安全性。出乎意料的是，西侖吉肽在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的3期臨床試驗(yàn)中失敗，原因是藥代動(dòng)力學(xué)特性差，如半衰期短。然而，尚不清楚是否存在潛在的機(jī)制挑戰(zhàn)限制了西侖吉肽在臨床環(huán)境中作用于CD51的能力。
機(jī)理模式圖（圖源自Journal of Hepatology?）
CD51屬于I型跨膜蛋白家族，該家族還包括研究最多的蛋白Notch。Notch被三重蛋白水解過(guò)程激活。值得注意的是，由γ分泌酶介導(dǎo)的第三跨膜切割可以產(chǎn)生一個(gè)自由的Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD)，調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)。類似地，CD51分別經(jīng)過(guò)furin和MMP介導(dǎo)的前兩次裂解，并產(chǎn)生膜結(jié)合的C端片段(CD51-CTF)。然而，CD51-CTF是否可以通過(guò)γ-分泌酶進(jìn)行第三次跨膜切割，以及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的切割是否會(huì)導(dǎo)致西倫吉肽的臨床失敗，目前尚不清楚。
該研究報(bào)告了一種新的機(jī)制，其中CD51被γ-分泌酶復(fù)合物直接切割以產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(CD51-ICD)。該研究發(fā)現(xiàn)CD51-ICD通過(guò)增強(qiáng)氧化磷酸化(OXPHOS)來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并且主要由CAFs分泌的骨膜蛋白(POSTN)可以與HCC細(xì)胞上的CD51結(jié)合并促進(jìn)CD51切割。該研究表明，POSTN-CD51-ICD軸不受西侖吉肽的影響，這至少部分解釋了西倫吉肽的臨床失敗。最后，發(fā)現(xiàn)西侖吉肽與選擇性γ分泌酶抑制劑LY3039478聯(lián)合使用可以顯著抑制HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。綜上所述，該研究不僅支持聯(lián)合治療可以改善HCC患者的預(yù)后，還可以改善其他晚期實(shí)體腫瘤患者的預(yù)后。這些發(fā)現(xiàn)為在臨床環(huán)境中重新評(píng)估西侖吉肽提供了理論基礎(chǔ)，并強(qiáng)調(diào)了在未來(lái)針對(duì)CD51的臨床試驗(yàn)中確定更精確的患者亞群的重要性。
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原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.007
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