Neurology｜腦病中心神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)關(guān)于自身免疫性腦炎睡眠障礙研究成果發(fā)布
近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)病學(xué)知名期刊Neurology（中科院一區(qū)，Top，IF=9.9）發(fā)表了題為“Cardiopulmonary coupling spectrogram as an ambulatory method for assessing sleep disorders in patients with autoimmune encephalitis”的研究論文。該研究首次創(chuàng)新性地將CPC用于AE的睡眠評(píng)價(jià)，并發(fā)現(xiàn)了AE的睡眠評(píng)估標(biāo)志物，拓展了AE睡眠障礙的評(píng)估思路，該評(píng)估方法具有便攜、簡(jiǎn)易、高效的特點(diǎn)，有望與其他生物標(biāo)志物共同構(gòu)建病情觀測(cè)、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷的多維度監(jiān)測(cè)體系。
▲原文鏈接：https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000209302
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自身免疫性腦炎（AE）是一類(lèi)由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，2018年被國(guó)家罕見(jiàn)病目錄納入，部分患者預(yù)后差，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。睡眠障礙作為AE患者常見(jiàn)且重要的臨床特征，其表現(xiàn)復(fù)雜、癥狀各異，容易被掩蓋忽視。睡眠相關(guān)癥狀若未能及時(shí)得到識(shí)別和充分管理，對(duì)AE的早期診斷和干預(yù)，乃至患者的功能康復(fù)和生活質(zhì)量改善都將產(chǎn)生不良影響。
目前，臨床常規(guī)睡眠評(píng)估方法包括睡眠問(wèn)卷、量表評(píng)估和多導(dǎo)睡眠圖(PSG)。然而，睡眠問(wèn)卷和量表具有一定主觀性；PSG因操作繁瑣、首夜效應(yīng)、患者配合不佳等因素，其臨床應(yīng)用受到限制。因此，如何快捷、有效地評(píng)估AE患者的睡眠障礙，尋找新的睡眠生物標(biāo)志物，是目前全世界AE臨床研究亟需解決的科學(xué)問(wèn)題。
心肺耦合（cardiopulmonary coupling，CPC）技術(shù)是一種基于心電圖的便攜式睡眠監(jiān)測(cè)技術(shù)，由于其評(píng)估操作簡(jiǎn)單且對(duì)患者睡眠本身的影響不大，近年來(lái)在多種疾病的睡眠評(píng)估中逐漸開(kāi)展應(yīng)用。但其是否可有效輔助AE的睡眠障礙診斷與識(shí)別，目前尚無(wú)研究。
該研究對(duì)最終納入的60名AE患者和66名健康對(duì)照受試者進(jìn)行分析，其中14名急性期患者在24周后完成了隨訪。通過(guò)計(jì)算受試者心率變異度以及心電衍生的呼吸信號(hào)之間的相干性以及互功率譜生成睡眠圖譜。結(jié)果顯示：AE患者睡眠效率下降，代表深睡眠的高頻耦合（HFC）下降，快動(dòng)眼睡眠及覺(jué)醒比例偏高，呼吸紊亂指數(shù)偏高，伴顯著的自主神經(jīng)功能障礙（圖1）。
▲圖1 健康受試者和自身免疫性腦炎患者的睡眠圖、LF/HF 比值和 CPC 頻譜圖。頂部不同的顏色代表不同的睡眠階段。中間動(dòng)態(tài)曲線顯示全夜LF/HF比的動(dòng)態(tài)變化，該數(shù)值越高，自身神經(jīng)功能紊亂越明顯，睡眠質(zhì)量越差。底部為全夜睡眠期CPC頻譜圖，包括高頻（0.1-0.4 Hz）和低頻（0.01-0.1 Hz）耦合狀態(tài)2個(gè)不同的頻段，以及增強(qiáng)的低頻耦合（e-LFC，LFC亞組，反映睡眠呼吸暫停/低通氣）。
在動(dòng)態(tài)隨訪評(píng)估中，比較14名受試者急性期和緩解期前后對(duì)照的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的緩解期 PSQI 評(píng)分*下降，睡眠效率增加，代表睡眠微觀結(jié)構(gòu)的高頻耦合（HFC）以及低頻耦合（LFC）未見(jiàn)明顯變化（圖2）。
*PSQI，即匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)，用于睡眠質(zhì)量的評(píng)估，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。
▲圖2 基線和隨訪時(shí) mRS、PSQI 評(píng)分和 CPC 變量的比較。隨訪時(shí)mRS 評(píng)分和 PSQI 評(píng)分下降；隨訪時(shí)，CPC參數(shù)中的睡眠效率增加（0.89 [0.76, 0.91] vs. 0.79 [0.69, 0.86]，p=0.030），覺(jué)醒降低（0.11 [0.08;0.24] vs. 0.20 [0.11;0.30]， p=0.0353），REM、HFC、LF/HF等改善不明顯。
多元線性回歸表明CPC參數(shù)中睡眠效率（SE）和LF/HF比值是影響AE患者PSQI評(píng)分的獨(dú)立因素。
基于上述研究結(jié)果，該研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙以及自主神經(jīng)功能障礙普遍見(jiàn)于AE患者的急性期和緩解期，AE患者睡眠微觀結(jié)構(gòu)恢復(fù)晚于臨床睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分和睡眠效率的改善?；贑PC在睡眠評(píng)估中的便攜性、簡(jiǎn)易性和敏感性，該技術(shù)在AE患者睡眠障礙的臨床實(shí)踐具有良好的應(yīng)用前景。
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該研究由腦病中心神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)聯(lián)合我院睡眠醫(yī)學(xué)中心、大數(shù)據(jù)人工智能中心共同完成。腦病中心舒崖清、邱偉、陸正齊為共同通訊作者，我院廖金池、中山八院盧意為論文共同第一作者，大數(shù)據(jù)人工智能中心劉子鋒、盧婭欣為該研究的統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)分析提供了重要指導(dǎo)與支持。
▲通訊作者
▲第一作者
近年來(lái)，邱偉、舒崖清課題組一直致力抗NMDAR腦炎等AE的臨床與基礎(chǔ)研究，從疾病的遺傳病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制、臨床標(biāo)記物等多個(gè)角度進(jìn)行了深入探討，取得了一系列成果：于2019年首次發(fā)現(xiàn)中國(guó)抗NMDAR腦炎患者的易感基因HLA_DRB1*16:02，相應(yīng)成果發(fā)表在國(guó)際知名雜志JNNP雜志上（Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2019 [中科院一區(qū)， TOP期刊]）；2024年首次報(bào)道了自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病遺傳易感基因（Annals of Neurology. 2024， [中科院一區(qū)， TOP期刊]）;首次構(gòu)建了抗NMDAR腦炎的人源化小鼠模型并闡明了其發(fā)病機(jī)制及干預(yù)靶點(diǎn)（Journal of Neuroinflammation. 2023 [中科院一區(qū)， TOP期刊]）；發(fā)現(xiàn)IRF7，BANK1，TBX21等多個(gè)易感基因（European Journal of Neurology. 2021）；系統(tǒng)地研究了抗NMDAR腦炎的生物標(biāo)志物在臨床上的作用，包括焦亡關(guān)鍵蛋白Gasdermin D (Journal of Neurochemistry. 2021)、神經(jīng)纖維絲輕鏈（Journal of Neurochemistry.2023；Neurological Sciences. 2022）、CD40/CD40L（Journal of Neuroimmunology. 2022）、胱抑素C（Journal of Neuroimmunology. 2022；Acta Neurologica Scandinavica. 2018）、補(bǔ)體（European Journal of Neurology. 2018）等。
未來(lái)，中山三院腦病中心將繼續(xù)依托國(guó)家神經(jīng)區(qū)域醫(yī)療中心的建設(shè)，聚焦國(guó)家省市目標(biāo)和戰(zhàn)略需求，全力發(fā)揮神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)的亞專(zhuān)科優(yōu)勢(shì)，與罕見(jiàn)病中心、睡眠醫(yī)學(xué)中心等平臺(tái)資源進(jìn)一步深入交叉融合，共同開(kāi)展診療技術(shù)創(chuàng)新工作，促進(jìn)診療水平提升，更好服務(wù)于人民群眾健康需求。
