錢孝賢教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多倫多大學(xué)金天如教授團(tuán)隊(duì)在GLP-1受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)脂代謝改善非酒精性脂肪性肝病的機(jī)制研究方面取得重要新突破
2021年4月13日，我院錢孝賢教授團(tuán)隊(duì)在《Hepatology》雜志在線發(fā)表了題為“Hepatic fibroblast growth factor 21 is involved in mediating functions of liraglutide in mice with dietary challenge”的研究論文。我院心血管內(nèi)科劉定輝博士、中山大學(xué)公衛(wèi)學(xué)院龐娟博士為該論文的共同第一作者，錢孝賢教授、多倫多大學(xué)金天如教授為共同通訊作者。該研究通過全新的肝源學(xué)說來解讀胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動(dòng)劑利拉魯肽通過主要經(jīng)肝表達(dá)及分泌的“饑餓激素”成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）來調(diào)節(jié)脂代謝，治療非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的作用。
NAFLD已取代乙型肝炎成為我國第一大慢性肝病，其作為一個(gè)“隱形的殺手”，不僅可以導(dǎo)致肝臟自身病變的進(jìn)一步進(jìn)展甚至死亡，還與代謝綜合征以及2型糖尿病互為因果，共同促進(jìn)動(dòng)脈硬化性心腦腎血管疾病的發(fā)病。迄今為止，國內(nèi)外均缺少有效治療非酒精性脂肪性肝病的藥物，既往針對(duì)NAFLD的新藥物研發(fā)主要聚焦非酒精性脂肪性肝炎（NASH），治療終點(diǎn)強(qiáng)調(diào)NASH程度好轉(zhuǎn)，肝纖維化程度減輕。鑒于NAFLD是與肥胖、糖尿病、代謝功能障礙相關(guān)的慢性進(jìn)行性肝損害，針對(duì)肥胖和胰島素抵抗的藥物才有可能從源頭上有效治療NAFLD及其并存的糖尿病。
金天如教授團(tuán)隊(duì)一直致力于GLP-1以及基于GLP-1的糖尿病藥物的研究。近年來，與錢孝賢教授團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)臨床上廣泛應(yīng)用的GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可以減重、改善脂代謝和NAFLD，但其作用機(jī)制尚不清楚。由于目前公認(rèn)GLP-1受體在肝臟幾乎不表達(dá)，利拉魯肽對(duì)肝臟脂代謝的改善作用可能不是直接的，而是依賴多臟器的交互作用。本研究通過RNA-seq轉(zhuǎn)錄組分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽干預(yù)能顯著上調(diào)肝臟激素FGF21的表達(dá)，增加小鼠血清中FGF21的水平。FGF21是一種主要由肝臟產(chǎn)生的代謝激素，可靶向多個(gè)代謝器官。在過去的幾年中，數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)利用三種FGF21類似物進(jìn)行了研究，證明了FGF21類似物在改善肥胖相關(guān)代謝紊亂方面的治療潛力。
為了證明利拉魯肽改善NAFLD的作用依賴于其他組織的GLP-1受體和肝臟激素FGF21，該研究分別利用C57BL/6J 野生小鼠、GLP-1受體敲除小鼠、肝臟特異性的FGF21敲除小鼠，并分離培養(yǎng)C57BL/6J 野生小鼠、GLP-1受體敲除小鼠的原代肝細(xì)胞，通過各種耐量試驗(yàn)和分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行了研究。該研究拓展了對(duì)于 GLP-1 以及 GLP-1 受體激動(dòng)劑作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，有利于基于 GLP-1 的相關(guān)藥物的發(fā)展以及改進(jìn)其在臨床中的使用（如NAFLD），同時(shí)對(duì) FGF21 與餐后釋放的腸促胰素（例如 GLP-1）之間的相互作用有了新的認(rèn)識(shí)，豐富了大家對(duì)于這兩種代謝激素以及代謝穩(wěn)態(tài)的見解。
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論文鏈接：DOI: 10.1002/hep.31856
