邱偉、湯常永團(tuán)隊(duì)揭示依達(dá)拉奉通過激活mTORC1信號(hào)通路促進(jìn)NMOSD髓鞘再生的作用
視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種由免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）脫髓鞘疾病。迄今為止，仍然缺乏有效的治療手段促進(jìn)NMOSD受損神經(jīng)再生修復(fù)，延緩疾病進(jìn)展。髓鞘再生有助于恢復(fù)軸突神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，改善疾病預(yù)后，可作為NMOSD受損神經(jīng)再生修復(fù)的潛在治療策略。
近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心邱偉、湯常永團(tuán)隊(duì)在國際神經(jīng)科學(xué)經(jīng)典期刊Glia （中科院醫(yī)學(xué)大類1區(qū)，TOP期刊，IF 8.07）發(fā)表了題為“Remyelination in neuromyelitis optica spectrum disorder is promoted by edaravone through mTORC1 signaling activation”的研究論文。研究借助多種NMOSD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，從細(xì)胞、動(dòng)物及人體腦組織標(biāo)本等層面，探尋并驗(yàn)證了可促進(jìn)髓鞘再生的治療策略。
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圖1：文章信息
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研究發(fā)現(xiàn)，在體外條件下，傳統(tǒng)氧自由基清除劑依達(dá)拉奉（EDA）可促進(jìn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（OL）分化及受損髓鞘再生（圖2）。隨后在在體條件下，分別通過來源于NMOSD患者的純化NMO-IgG及對(duì)小鼠AQP4胞外域（E5415B）特異的單克隆AQP4-IgG構(gòu)建小鼠腦實(shí)質(zhì)局部注射模型，驗(yàn)證EDA的髓鞘再生作用（圖3）。在此基礎(chǔ)上，通過預(yù)破壞小鼠BBB后連續(xù)腹腔注射NMO-IgG構(gòu)建NMOSD全身模型，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)EDA可通過減少脊髓髓鞘損傷改善NMOSD小鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙（圖4）。NMOSD患者活檢腦組織中哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）活性下降（圖5）。使用mTORC1抑制劑雷帕霉素（RAPA）及激動(dòng)劑NV-5138調(diào)控信號(hào)通路活性，發(fā)現(xiàn)EDA可能通過激活mTORC1促進(jìn)損傷髓鞘的再生修復(fù)（圖6）。
綜上，課題組較系統(tǒng)地研究了EDA對(duì)NMOSD髓鞘再生的作用及分子機(jī)制，為NMOSD的神經(jīng)再生治療提供了新的思路，也為下一步開展EDA藥物臨床試驗(yàn)奠定了理論基礎(chǔ)。
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圖2：EDA促進(jìn)OPC向成熟OL分化(a-d)；EDA促進(jìn)OPC-納米纖維共培養(yǎng)體系髓鞘形成(e-j)；EDA促進(jìn)NMOSD器官型腦片髓鞘再生(k-m)
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圖3 ：EDA促進(jìn)NMOSD腦實(shí)質(zhì)局部注射模型小鼠髓鞘再生(a-g)；電鏡示EDA使有髓軸突數(shù)量增多，新生髓鞘厚度增加(h-m)；EDA促進(jìn)NMOSD局部模型小鼠病變中OPC向成熟OL分化(n-s)
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圖4：步態(tài)分析及疲勞轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)提示EDA改善NMOSD全身模型小鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙(a-h)；EDA減少NMOSD全身模型小鼠脊髓髓鞘損傷及OL丟失(i-m)
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圖5：與對(duì)照者相比，NMOSD患者活檢腦組織中mTORC1活性下降
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圖6 ：EDA激活mTORC1信號(hào)通路促進(jìn)OPC向成熟OL分化(a-c)；抑制mTORC1通路逆轉(zhuǎn)EDA促髓鞘再生作用(d-f)
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圖7：EDA通過激活mTORC1信號(hào)通路促進(jìn)NMOSD髓鞘再生的機(jī)制示意圖
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該論文通訊作者為邱偉教授與湯常永副研究員。第一作者為博士研究生羅文靜和博士研究生徐輝明。美國Mayo clinic伍龍軍教授，清華大學(xué)崔亞雄博士后等為論文共同作者，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)Yoichiro Abe教授等對(duì)研究給予了支持。
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論文鏈接：https://doi.org/10.1002/glia.24271
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中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心神經(jīng)免疫亞?？平?jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，已成為國內(nèi)有影響力的亞專科。神經(jīng)免疫團(tuán)隊(duì)近年來在NMOSD等多個(gè)研究方向上屢獲進(jìn)展，該研究成果將進(jìn)一步推動(dòng)NMOSD等神經(jīng)免疫疾病臨床與基礎(chǔ)研究。
