陳燕銘、石國軍教授團隊發(fā)表最新研究成果：膈肌脂質(zhì)異位沉積加重肥胖低通氣綜合征的新機制

近日，我院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科陳燕銘、石國軍教授團隊在代謝病領(lǐng)域國際知名期刊Obesity（JCR 1區(qū)）發(fā)表了題為“ER stress aggravates diaphragm weakness through activating PERK/JNK signaling in obesity hypoventilation syndrome”的研究論文。該研究揭示了PERK/JNK信號通路在脂質(zhì)異位沉積引起膈肌功能障礙中的重要作用，為肥胖低通氣綜合征發(fā)病機制提供新的理論依據(jù)和可能的治療靶點。我院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科石國軍教授、陳燕銘教授與中山大學(xué)物理學(xué)院張瀟悅副教授作為共同通訊作者，課題組成員向曉昕博士、朱延華主任醫(yī)師、潘序雅博士后為論文共同第一作者。

（原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37475688/）

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肥胖低通氣綜合征（obesity hypoventilation syndrome, OHS）是指以肥胖伴有白天高碳酸血癥和睡眠呼吸障礙為特點的臨床病理綜合征；其診斷需排除其他神經(jīng)肌肉、機械或者代謝原因引起的肺泡換氣不足。目前除了應(yīng)用呼吸機外尚無明確靶向治療OHS的方法。膈肌是最主要的呼吸肌，其功能障礙是OHS發(fā)生發(fā)展的重要一環(huán)。

研究發(fā)現(xiàn),肥胖患者存在明顯的膈肌功能障礙和膈肌脂質(zhì)沉積。研究團隊通過對肥胖患者和正常體重受試者的呼吸功能檢測結(jié)果、膈肌超聲檢查結(jié)果和上腹部MRI（核磁共振）檢查結(jié)果進行分析，以及通過對肥胖患者的膈肌組織進行免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)肥胖患者膈肌功能受損，并且伴有明顯的膈肌脂質(zhì)沉積。

研究團隊還通過建立高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型，對肥胖狀態(tài)下膈肌功能障礙和膈肌脂質(zhì)沉積的機制進行初步探索。結(jié)果提示和正常飲食的對照組相比，肥胖小鼠有明顯的膈肌功能障礙和膈肌脂質(zhì)沉積；進一步對肥胖小鼠膈肌脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因mRNA水平進行分析，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠膈肌組織里沉積的脂質(zhì)主要是來自血液循環(huán)。小鼠的膈肌組織RNA測序結(jié)果提示肥胖小鼠膈肌組織內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥相關(guān)通路和胰島素相關(guān)通路的富集。經(jīng)過在蛋白水平進行驗證，結(jié)果顯示在肥胖小鼠中PERK和JNK信號通路的激活和 AKT信號通路的抑制。

研究團隊?wèi)?yīng)用PA(棕櫚酸)刺激肌細胞，模擬高脂內(nèi)環(huán)境，進一步探索PERK和JNK通路在肥胖相關(guān)性膈肌功能障礙中的機制。結(jié)果顯示PERK通過激活JNK信號通路，促進肌細胞脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗。同時，運用原子力顯微鏡納米水平檢測肌細胞的彈性性能，結(jié)果顯示，在高脂環(huán)境下肌細胞形態(tài)變硬，而JNK抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這種改變。

研究結(jié)果提示，肥胖患者存在明顯的膈肌功能障礙與膈肌脂質(zhì)沉積。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，脂毒性可引起膈肌功能障礙和脂質(zhì)異位沉積，并導(dǎo)致膈肌組織中PERK/JNK信號通路的激活。在C2C12肌細胞中，抑制PERK/JNK信號通路可顯著減少高脂導(dǎo)致的脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗，并改善肌細胞的彈性性能。